Генетические особенности вялотекущих и агрессивных форм системного мастоцитоза

Введение. Мастоцитоз – группа заболеваний, характеризующаяся опухолевой пролиферацией тучных клеток и их накоплением в органах и тканях, включая кожу, органы кроветворения (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы), желудочно-кишечный тракт, что клинически проявляется симптомами активации тучных клеток и инфильтрацией органов в виде гепатоспленомегалии, портальной гипертензии, асцита, цитопений. Наибольший научный и клинический интерес представляет системный мастоцитоз (СМ), в котором выделяют вялотекущие (индолентный, тлеющий, СМ с изолированным поражением костного мозга) и продвинутые формы (агрессивный, СМ с ассоциированным гематологическим новообразованием и тучноклеточный лейкоз). клиническое течение СМ крайне гетерогенно и многообразно. пациенты значимо отличаются друг от друга как по симптоматике, так и по агрессивности течения заболевания. Нет однозначных патогенетических объяснений такого многообразия клинических проявлений. Более чем у 80 % пациентов с СМ обнаруживается мутация KITd816V, а также описано более 50 других мутаций в гене KIT. Выявляются дополнительные мутации, не связанные с геном KIT, которые, вероятно, и определяют то клиническое разнообразие, которое присуще СМ. Одно из направлений, которое, вероятно, поможет разобраться в гетерогенности СМ, – расширенное изучение генетических характеристик СМ с помощью секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS).

Цель исследования – изучить генетические особенности и различия вялотекущих и агрессивных форм СМ.

Материалы и методы. проанализированы данные 27 пациентов (11 (41 %) мужчин и 16 (59 %) женщин) с СМ, наблюдавшихся в Московском городском гематологическом центре ММНКЦ им. С.П. Боткина. пациенты разделены на 2 группы: 1-я – с продвинутыми вариантами СМ; 2-я – с вялотекущими вариантами СМ. Всем пациентам выполнено NGS с использованием панели Illumina Myeloid Panel, включающей 40 генов.

Результаты. В результате проведенного NGS-исследования 27 пациентов мутации неблагоприятного клинического значения обнаружены в 18 генах: CBL, CALR, JAK2, MPL, ASXL1, EZH2, NF1, SETBP1, DNMT3A, SF3B1, SRSF2, ABL1, RUNX, SH2B3, STAG2, TET2, KIT, PHF6. Частота выявления дополнительных (недрайверных) мутаций в общей группе: TET2 – 37 %, SRSF2 – 22 %, DNMT3A/STAG2 – по 19 %, CBL – 11 %, SF3B1/NF1/PHF6 – по 7 %, ASXL1/EZH2/RUNX/SH2B3/ABL1 – по 3,5 %. В группе 1 дополнительные мутации неблагоприятного клинического значения обнаружены у 13 (93 %) из 14 пациентов; в группе 2 – у 3 (23 %) из 13. Ни у одного из пациентов с индолентным СМ дополнительных мутаций неблагоприятного клинического значения не выявлено.

Заключение. результаты настоящего исследования позволяют предположить, что дополнительные мутации неблагоприятного клинического значения определяют более агрессивное течение СМ. проведение NGS-исследования пациентам с СМ помогает в диагностике заболевания и прогнозировании его течения.

1. Valent P. Mastocytosis: a paradigmatic example of a rare disease with complex biology and pathology. Am J Cancer Res 2013;3(2):159—72.

2. Valent P., Horny H.-P., Li C.Y. et al. Mastocytosis (mast cell disease). In: WHO classification of tumours. 3rd edn. Vol. 3. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Eds.: E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman. Lyon, France: IARC Press, 2001. Pp. 291-302.

3. Khoury J.D., Solary E., Abla O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022;36(7):1703—19. DOI: 10.1038/s41375-022-01613-1

4. Valent P., Akin C., Sperr W.R. et al. New insights into the pathogenesis of mastocytosis: emerging concepts in diagnosis and therapy. Annu Rev Pathol 2023;18:361-86. DOI: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-042618

5. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P. et al. International consensus classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022.;140(11):12.00—2.8. DOI: 10.1182/blood.2022015850

6. Pardanani A., Lim K.H., Lasho T.L. et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood 2009;114(18):3769—72. DOI: 10.1182/blood-2009-05-220145

7. Sperr W.R., Kundi M., Alvarez-Twose I. et al. 2019. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2019;6(12):e638—49. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30166-8

8. Reiter A., George T.I., Gotlib J. New developments in diagnosis, prognostication, and treatment of advanced systemic mastocytosis. Blood 2020;135(16):1365—76. DOI: 10.1182/blood.2019000932

9. Pardanani A., Reichard K., Tefferi A. Advanced systemic mastocytosis-revised classification, new drugs and how we treat. Br J Haematol 2024;204(2):402—14. DOI: 10.1111/bjh.19245

10. Tan A., Westerman D., McArthur G.A. et al. Sensitive detection of KIT D816V in patients with mastocytosis. Clin Chem 2006;52(12):2250—7. DOI: 10.1373/clinchem.2006.068205

11. Bibi S., Langenfeld F., Jeanningros S. et al. Molecular defects in mastocytosis: KIT and beyond KIT. Immunol Allergy Clin North Am 2014;34(2):239—62. DOI: 10.1016/j.iac.2014.01.009

12. Hoermann G., Sotlar K., Jawhar M. et al. Standards of genetic testing in the diagnosis and prognostication of systemic mastocytosis in 2022: recommendations of the EU-US cooperative group. J Allergy Clin Immunol Pract 2022;10(8):1953—63. DOI: 10.1016/j.jaip.2022.03.001

13. Longley B.J., Tyrrell L., Lu S.Z. et al. Somatic c-KIT activating mutation in urticaria pigmentosa and aggressive mastocytosis: establishment of clonality in a human mast cell neoplasm. Nat Genet 1996;12(3):312—4. DOI: 10.1038/ng0396-312

14. Jawhar M., Schwaab J., Hausmann D. et al. Splenomegaly, elevated alkaline phosphatase and mutations in the SRSF2/ASXL1/RUNX1 gene panel are strong adverse prognostic markers in patients with systemic mastocytosis. Leukemia 2016;30(12):2342—50. DOI: 10.1038/leu.2016.190

15. Jawhar M., Schwaab J., Schnittger S. et al. Additional mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a high-risk group of patients with KIT D816V(+) advanced systemic mastocytosis. Leukemia 2016;30(1):136—43. DOI: 10.1038/leu.2015.284

16. Pardanani A.D., Lasho T.L., Finke C. et al. ASXL1 and CBL mutations are independently predictive of inferior survival in advanced systemic mastocytosis. Br J Haematol 2016;175(3):534—6. DOI: 10.1111/bjh.13865

17. Pardanani A., Shah S., Mannelli F. et al. Mayo alliance prognostic system for mastocytosis: clinical and hybrid clinical-molecular models. Blood Adv 2018;2(21):2964—72. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018026245

18. Jawhar M., Schwaab J., Alvarez-Twose I. et al. MARS: mutation-adjusted risk score for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2019;37(31):2846—56. DOI: 10.1200/JCO.19.00640

19. Munoz-Gonzalez J.I., Alvarez-Twose I., Jara-Acevedo M. et al. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study. Lancet Haematol 2021;8(3):e194—204. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30400-2

20. Arock M., Hoermann G., Sotlar K. et al. Clinical impact and proposed application of molecular markers, genetic variants, and cytogenetic analysis in mast cell neoplasms: status 2022. J Allergy Clin Immunol 2022;149(6):1855—65. DOI: 10.1016/j.jaci.2022.04.004

21. Tanasi I., Bonifacio M., Pizzolato M. et al. Familial occurrence of systemic and cutaneous mastocytosis in an adult multicenter series. Br J Haematol 2021;193(4):845—8. DOI: 10.1111/bjh.17405

22. Schwaab J., Schnittger S., Sotlar K. et al. Comprehensive mutational profiling in advanced systemic mastocytosis. Blood 2013;122(14):2460—6. DOI: 10.1182/blood-2013-04-496448

23. Pardanani A., Lasho T., Elala Y. et al. Next-generation sequencing in systemic mastocytosis: derivation of a mutation-augmented clinical prognostic model for survival. Am J Hematol 2016;91(9):888—93. DOI: 10.1002/ajh.24426

24. Chantran Y., Valent P., Arock M. KIT mutations and other genetic defects in mastocytosis: implications for disease pathology and targeted therapies. Immunol Allergy Clin North Am 2023;43(4):651—64. DOI: 10.1016/j.iac.2023.04.008

25. Damaj G., Joris M., Chandesris O. et al. ASXL1 but not TET2 mutations adversely impact overall survival of patients suffering systemic mastocytosis with associated clonal hematologic nonmast-cell diseases. PLoS One 2014;9(1):e85362. DOI: 10.1371/journal.pone.0085362

26. Munoz-Gonzalez J.I., Jara-Acevedo M., Alvarez-Twose I. et al. Impact of somatic and germline mutations on the outcome of systemic mastocytosis. Blood Adv 2018;2(21):2814—28. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018020628

27. Munoz-Gonzalez J.I., Alvarez-Twose I., Jara-Acevedo M. et al. Frequency and prognostic impact of KIT and other genetic variants in indolent systemic mastocytosis. Blood 2019;134(5):456—68. DOI: 10.1182/blood.2018886507

28. Buonomo A., Nucera E., Criscuolo M. Treatment of indolent and advanced systemic mastocytosis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2022;14(1):e2022040. DOI: 10.4084/MJHID.2022.040

29. Gotlib J., Kluin-Nelemans H.C., George T.I. et al. Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016;374(26):2530—41. DOI: 10.1056/NEJMoa1513098

30. Jawhar M., Schwaab J., Naumann N. et al. Response and progression on midostaurin in advanced systemic mastocytosis: KIT D816V and other molecular markers. Blood 2017;130(2): 137-45. DOI: 10.1182/blood-2017-01-764423

31. McLornan D.P., Czerw T., Damaj G. et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for advanced systemic mastocytosis: best practice recommendations on behalf of the EBMT Practice Harmonisation and Guidelines Committee. Leukemia 2024;38(4):699-711. DOI: 10.1038/s41375-024-02182-1

32. Lhbke J., Christen D., Schwaab J. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in advanced systemic mastocytosis: a retrospective analysis of the DRST and GREM registries. Leukemia 2024;38(4):810-21. DOI: 10.1038/s41375-024-02186-x

33. Horny H.P., Akin C., Arber D. et al. Mastocytosis. In: WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon, France: IARC Press, 2017. Pp. 62-69.

34. Li M.M., Datto M., Duncavage E.J. et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: a joint consensus recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn 2017;19(1):4—23. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002 43

35. Horak P., Griffith M., Danos A.M. et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (oncogenicity): joint recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC). Genet Med 2022;24(5):986—98. DOI: 10.1016/j.gim.2022.01.001

36. Schwaab J., Cabral do O Hartmann N., Naumann N. et al. Importance of adequate diagnostic workup for correct diagnosis of advanced systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8(9):3121—7.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.05.005

37. Parkin B., Ouillette P., Wang Y. et al. NF1 inactivation in adult acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2010;16(16):4135—47. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2639

38. Boudry-Labis E., Roche-Lestienne C., Nibourel O. et al. Neurofibromatosis-1 gene deletions and mutations in de novo adult acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2013;88(4):306—11. DOI: 10.1002/ajh.23403

39. Huang K., Wang L., Zheng Y. et al. PHF6 mutation is associated with poor outcome in acute myeloid leukaemia. Cancer Med 2023;12(3):2795—804. DOI: 10.1002/cam4.5173

40. Cao L., Tong H., Liu X. et al. Eosinophilia in a patient with aggressive systemic mastocytosis harboring a KIT D816V mutation: a case report. SAGE Open Med Case Rep 2023;11:2050313X231197322. DOI: 10.1177/2050313X231197322

41. Kruger S., Emig M., Lohse P. et al. The c-kit (CD117) sequence variation M541L, but not N564K, is frequent in the general population, and is not associated with CML in Caucasians. Leukemia 2006;20(2):354—5. DOI: 10.1038/sj.leu.2404038

42. Rocha J., Luz Duarte M., Marques H. et al. Association of adult mastocytosis with M541L in the transmembrane domain of KIT. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24(9):1118—9. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2010.03599.x

43. Aldama L.N.D., Karlins E., Sun X. et al. Prevalence and impact of the KIT M541L variant in patients with mastocytosis. Oncotarget 2024;15:521-31. DOI: 10.18632/oncotarget.28614

44. Шихбабаева Д.И., Виноградова О.Ю., Неверова А.Л. и др. Таргетная терапия продвинутых форм системного мастоцитоза в реальной клинической практике. Онкогематология 2023;18(4):78—89. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-4-78-89