OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press98610.17650/1818-8346-2024-19-4-182-187SUPPORTIVE THERAPY ASPECTSАСПЕКТЫ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИIL4 and TLR3 gene polymorphism in infectious complications in patients with acute myeloid leukemiaПолиморфизм генов IL4 и TLR3 при инфекционных осложнениях у больных острым миелоидным лейкозомhttps://orcid.org/0000-0003-3859-1275KorobovS. O.КоробовС. О.
Russian Federation

Sergey Olegovich Korobov,

72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov 610027

Сергей Олегович Коробов,

610027 Киров, ул. Красноармейская, 72

korobov@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2010-8679NazarovaE. L.НазароваЕ. Л.
Russian Federation

72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov 610027

610027 Киров, ул. Красноармейская, 72

https://orcid.org/0000-0002-1447-0199DokshinaI. A.ДокшинаИ. А.
Russian Federation

72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov 610027

610027 Киров, ул. Красноармейская, 72

Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, Federal Medical and Biological AgencyФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»101220241941821871012202410122024https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/986

Background. Patients with acute myeloid leukemia (AML) are predisposed to infectious complications (IC). Single nucleotide polymorphisms in genes can affect the function and/or expression of the proteins they encode. Since the functioning of the innate immune system is under genetic control, identifying polymorphic variants that reduce the effectiveness of the immune response is a promising method for identifying patients at high risk of severe infections.

Aim. To evaluate the relationship between presence of single nucleotide polymorphisms TLR3 C1234G and IL4 C589T with IC frequency in AML patients.

Materials and methods. TLR3 C1234G and IL4 C589T polymorphisms were genotyped in 93 patients with AML, of which 77 (82.80 %) – de novo AML, 16 (17.20 %) – AML with previous myelodysplastic syndrome. Patients received 263 chemotherapy courses. Median age was 58 (Q1–Q3: 38–66) years, 50 (53.76 %) were men, 43 (46.24 %) were women. Sepsis and pneumonia were considered severe IC. Allele-specific polymerase chain reaction with detection of amplification products in a 3 % agarose gel was used to genotype single nucleotide polymorphisms in immune response genes.

Results. Severe IC were developed in 57 (21.67 %) chemotherapy courses. It was found that in patients with the TLR3 1234GG genotype, compared with carriers of the TLR31234CC genotype, the frequency of severe IC is 4.8 times lower (odds ratio 0.21; p = 0.022). Severe IC occurred 2.3 times more often in heterozygous carriers of the IL4 C589T polymorphism than in homozygous carriers of the C allele (odds ratio 2.29; p = 0.025). In multivariate analysis, taking into account age, gender and severity of neutropenia, the TLR31234GG and IL4 589CT genotypes variants remained independent predictors of IC.

Conclusion. The TLR3 1234CC and IL4589CT genotypes are associated with the risk of severe IC in AML patients.

Введение. Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) предрасположены к инфекционным осложнениям (ИО). Однонуклеотидные замены в генах могут влиять на функции и/или экспрессию кодируемых ими белков. Поскольку функционирование врожденной иммунной системы находится под генетическим контролем, выявление полиморфных вариантов локусов, снижающих эффективность иммунного ответа, – перспективный метод идентификации пациентов, имеющих высокий риск тяжелых инфекций.

Цель исследования – оценить связь носительства однонуклеотидных полиморфизмов TLR3 C1234G и IL4 C589T с частотой ИО у больных ОМЛ.

Материалы и методы. Генотипированы полиморфизмы TLR3 C1234G и IL4 C-589T у 93 пациентов с ОМЛ, из них у 77 (82,80 %) – de novo ОМЛ, у 16 (17,20 %) – ОМЛ с предшествующим миелодиспластическим синдромом. Больным проведено 263 курса химиотерапии. Медиана возраста – 58 (Q1–Q3: 38–66) лет, мужчин – 50 (53,76 %), женщин – 43 (46,24 %). Тяжелыми ИО считались сепсис и пневмония. Аллель-специфичную полимеразную цепную реакцию с детекцией продуктов амплификации в 3 % агарозном геле использовали для генотипирования однонуклеотидных замен в генах иммунного ответа.

Результаты. Тяжелыми ИО сопровождались 57 (21,67 %) курсов химиотерапии. пациентов – носителей генотипа TLR31234GG по сравнению с носителями генотипа TLR3 1234СС частота тяжелых ИО ниже в 4,8 раза (отношение шансов 0,21; p = 0,022). Тяжелые ИО в 2,3 раза чаще возникали у гетерозиготных носителей полиморфизма IL4 С-589T, чем у гомозиготных носителей аллеля C (отношение шансов 2,29; p = 0,025). В многофакторном анализе при учете возраста, пола и длительности нейтропении варианты генотипов TLR3 1234GG и IL4-589СT оставались независимыми предикторами ИО.

Заключение. Генотипы TLR3 1234СС и IL4589СT ассоциированы с риском тяжелых ИО у больных ОМЛ.

acute myeloid leukemiainfectious complicationToll-like receptorinterleukinsingle nucleotide polymorphismsepsispneumoniaострый миелоидный лейкозинфекционное осложнениеToll-подобный рецепторинтерлейкиноднонуклеотидная заменасепсиспневмонияИсследование проведено при финансовой поддержке ФГБУ «Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научнотехнической сфере» (Фонд содействия инновациям), договор № 17368ГУ/2022.Okhmat V.A., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N. et al. Spectrum and epidemiology of infection complications in patients with acute myeloid leukemia during induction and consolidation chemotherapy. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2017; 62(1):9–15. (In Russ.). DOI: 10.18821/023457302017621915Охмат В.A., Клясова Г.A., Паровичникова E.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9–15. DOI: 10.18821/023457302017621915Zhigarev D., Varshavsky A., MacFarlane A.W. 4th et al. Lymphocyte exhaustion in AML patients and impacts of HMA/venetoclax or intensive chemotherapy on their biology. Cancers 2022;14(4):3352. DOI: 10.3390/cancers14143352Kenswil K.J.G., Pisterzi P., Feyen J. et al. Immune composition and its association with hematologic recovery after chemotherapeutic injury in acute myeloid leukemia. Exp Hematol 2022;105:32–8.e2. DOI: 10.1016/j.exphem.2021.11.003Okhmat V.A., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N. et al. Infectious complications in patients with acute leukemia according to the duration of neutropenia. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(3):55–62. DOI: 10.17650/1818834620181335562Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Инфекционные осложнения у больных острыми лейкозами в зависимости от длительности гранулоцитопении. Онкогематология 2018;13(3):55–62. DOI: 10.17650/1818834620181335562Qu L., Feng Z., Yamane D. et al. Disruption of TLR3 signaling due to cleavage of TRIF by the hepatitis A virus proteasepolymerase processing intermediate, 3CD. PLoS Pathog 2017;7(9):e1002169. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002169Kawashima T., Kosaka A., Yan H. et al. Doublestranded RNA of intestinal commensal but not pathogenic bacteria triggers production of protective interferonβ. Immunity 2013;38(6):1187–97. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.02.024Mantovani S., Daga S., Fallerini C. et al. Rare variants in Tolllike receptor 7 results in functional impairment and downregulation of cytokinemediated signaling in COVID19 patients. Genes Immun 2022;23(1):51–6. DOI: 10.1038/s41435021001571Pankratz V.S., Vierkant R.A., O’Byrne M.M. et al. Associations between SNPs in candidate immunerelevant genes and rubella antibody levels: a multigenic assessment. BMC Immunol 2010;11:48. DOI: 10.1186/147121721148Bochud P.Y., Chien J.W., Marr K.A. et al. Tolllike receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stemcell transplantation. N Engl J Med 2008;359(17):1766–77. DOI: 10.1056/NEJMoa0802629Ignat’ev S.V., Minaeva N.V., Lyanguzov A.V. et al. Microbiological monitoring of catheterassociated bloodstream infections in patients with hemoblastoses. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2016;12(4):40–1. (In Russ.).Игнатьев С.В., Минаева Н.В., Лянгузов А.В. и др. Микробиологический мониторинг катетер-ассоциированных инфекций кровотока у больных гемобластозами. Вестник гематологии 2016;12(4):40–1.Stekhoven D.J., Bühlmann P. MissForest – nonparametric missing value imputation for mixedtype data. Bioinformatics 2012;28(1):112–8. DOI: 10.1093/bioinformatics/btr597Rizopoulos D. GLMMadaptive: generalized linear mixed models using adaptive gaussian quadrature. 2023. Available at: https:// CRAN.Rproject.org/package=GLMMadaptiveSuresh M.V., Dolgachev V.A., Zhang B. et al. TLR3 absence confers increased survival with improved macrophage activity against pneumonia. JCI Insight 2019;4(23):e131195. DOI: 10.1172/jci.insight.131195RanjithKumar C.T., Miller W., Sun J. et al. Effects of single nucleotide polymorphisms on Tolllike receptor 3 activity and expression in cultured cells. J Biol Chem 2007;282(24): 17696–705. DOI: 10.1074/jbc.M700209200Schrijver D.P., Röring R.J., Deckers J. et al. Resolving sepsis induced immunoparalysis via trained immunity by targeting interleukin4 to myeloid cells. Nat Biomed Eng 2023;7(9):1097–112. DOI: 10.1038/s41551023010500Wu H.P., Wu C.L., Chen C.K. et al. The interleukin4 expression in patients with severe sepsis. J Crit Care 2008;23(4):519–24. DOI: 10.1016/j.jcrc.2007.11.008Rosenwasser L.J., Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoterbased candidate gene studies (IL4 and IL10). Am J Respir Crit Care Med 1997;156(4 Pt 2):S152–5. DOI: 10.1164/ajrccm.156.4.12tac14Gu W., Zeng L., Zhang L.Y. et al. Association of interleukin 4589T/C polymorphism with T(H)1 and T(H)2 bias and sepsis in Chinese major trauma patients. J Trauma 2011;71(6):1583–7. DOI: 10.1097/TA.0b013e3182115034Wójtowicz A., Bibert S., Taffé P. et al. IL4 polymorphism influences susceptibility to Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIVpositive patients. AIDS 2019;33(11):1719–27. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002283Song Z., Zhang J., Zhang X. et al. Interleukin 4 deficiency reverses development of secondary pseudomonas aeruginosa pneumonia during sepsisassociated immunosuppression. J Infect Dis 2015;211(10):1616–27. DOI: 10.1093/infdis/jiu668Garvy B.A., Wiley J.A., Gigliotti F. et al. Protection against Pneumocystis carinii pneumonia by antibodies generated from either T helper 1 or T helper 2 responses. Infect Immun 1997;65(12):5052–6. DOI: 10.1128/iai.65.12.50525056.1997