OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press97710.17650/1818-8346-2024-19-4-93-107NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯEvolution of therapeutic approaches in patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutationЭволюция терапевтических подходов у пациентов с хроническим миелолейкозом и мутацией Т315Ihttps://orcid.org/0000-0001-9947-2371TurkinaA. G.ТуркинаА Г.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0003-3290-7961LomaiaE. G.ЛомаиаЕ. Г.
Russian Federation

2 Akkuratova St., Saint Petersburg 197341

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

https://orcid.org/0000-0002-0125-864XMorozovaE. V.МорозоваЕ. В.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

https://orcid.org/0000-0002-3669-0141VinogradovaO. Yu.ВиноградоваО. Ю.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

https://orcid.org/0000-0001-7493-0030MitinaT. A.МитинаТ. А.
Russian Federation

61/2 Shchepkina St., Moscow 129110

129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2

https://orcid.org/0000-0003-2246-2858ShatokhinYu. V.ШатохинЮ. В.
Russian Federation

29 Nakhichevanskiy pereulok, Rostov-on-Don 344022

344022 Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

https://orcid.org/0009-0003-0323-251XOvsyannikovaE. G.ОвсянниковаЕ. Г.
Russian Federation

2 Akkuratova St., Saint Petersburg 197341

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

https://orcid.org/0000-0002-7762-0107VlasovaYu. Yu.ВласоваЮ. Ю.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

https://orcid.org/0000-0002-6288-7570KulikovS. M.КуликовС. М.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-6423-1789ChelyshevaE. Yu.ЧелышеваЕ. Ю.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

Екатерина Юрьевна Челышева,

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

denve@bk.ruNational Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РоссииV.A. Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaНИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииS.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ г. Москвы «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. МосквыM.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical InstituteГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского»Rostov State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России10122024194931071012202410122024https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/977

Background. The T315I mutation in BCR::ABL1 kinase domain determines the resistance of leukemia cells to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) – imatinib and secondgeneration TKIs – in patients with chronic myeloid leukemia (CML). The impact of new T315I-targeted approaches on treatment outcomes is being actively studied.

Aim. To evaluate the clinical characteristics and therapy approaches in chronic-phase CML patients with T315I mutation in clinical practice. An additional objective is to evaluate overall survival (OS) by considering the therapy provided.

Materials and methods. The non-interventional retrospective multicenter study included 88 adult patients with chronic-phase CML and the T315I mutation identified between January 2015 and November 2023, with a follow-up period of ≥3 months from 6 hematology clinics in Russia. T315I-targeted therapy refers to TKIs registered in Russia with clinically proven efficacy against the T315I mutation – ponatinib and asciminib, as well as allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

Results. The median time from diagnosis to T315I mutation detection was 47 (6–192) months. Patients with T315I received 1–6 lines of therapy; most often, the T315I mutation was detected after 2–3 lines of therapy. After T315I mutation detection, 68 (77 %) patients received T315I-targeted therapy. The probability of receiving T315I-targeted therapy was 51; 61; 74 and 84 % at 6; 12; 24 and 36 months after T315I mutation detection, respectively, and was statistically significantly higher in patients with a detected mutation in 2018–2019 and 2020–2023 compared to 2015–2017 (p = 0.0256). The time to the first T315I-targeted approach was significantly reduced by year of mutation detection (p = 0.0002); the median time to T315I-targeted therapy over these periods was reduced from 17.8 to 2 months. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation was performed in 22 (25 %) of 88 patients: in 9 (41 %) – as the 1st T315I-targeted therapy; in 13 (59 %) patients, asciminib or ponatinib were used as bridge-therapy before it. Overall survival in the total group (n = 88) was 95; 79 and 68 % at 12; 36 and 60 months, respectively. The OS of patients with identified T315I mutation after 2020 was higher than in 2015–2017 and 2018–2019 periods, but the differences were not statistically significant (p = 0.1625).

Conclusion. Selection of resistant clones with the T315I mutation can occur after any line of 1st–2nd generation TKI therapy. Improved availability of T315I-targeted therapy in Russia has been demonstrated depending on the period of T315I mutation detection. When the time to T315I-targeted therapy was reduced, a trend towards improved OS was observed. The differences in OS estimates identified may be related to selection factors given the retrospective nature of the study. Detailed prospective studies are required to evaluate the efficacy of different T315Idirected therapy protocols.

Введение. Мутация T315I в киназном домене гена BCR::ABL1 определяет развитие резистентности лейкозных клеток к воздействию ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) – иматиниба и ИТК 2‑го поколения – у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Влияние новых T315I-таргетных подходов на результаты терапии активно изучается.

Цель исследования – изучить клинические характеристики и подходы к терапии у пациентов с хронической фазой МЛ и мутацией Т315I в клинической практике. Дополнительная задача – оценить общую выживаемость (ОВ) с учетом проводимой терапии.

Материалы и методы. В неинтервенционное ретроспективное многоцентровое исследование включены 88 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе и мутацией T315I, выявленной в период с января 2015 г. по ноябрь 2023 г., со сроком наблюдения ≥3 мес из 6 гематологических клиник России. Под T315I-таргетной терапией подразумевали зарегистрированные в России ИТК с клинически доказанной эффективностью по отношению к мутации T315I – понатиниб и асциминиб, а также аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Результаты. Медиана срока от установления диагноза до выявления мутации Т315I составила 47 (6–192) мес. Пациенты с T315I получали 1–6 линий терапии; наиболее часто мутация T315I выявлялась после применения 2–3 линий терапии. После выявления мутации T315I у 68 (77 %) пациентов проводилась терапия с T315I-таргетным действием. Вероятность назначения T315I-таргетного варианта терапии составила 51; 61; 74 и 84 % через 6; 12; 24 и 36 мес после выявления мутации T315I соответственно и была статистически значимо выше у пациентов с выявленной мутацией в 2018–2019 и 2020–2023 гг. по сравнению с 2015–2017 гг. (р = 0,0256). Время до применения 1‑го T315I-таргетного подхода существенно сокращалось в зависимости от года обнаружения мутации (p = 0,0002); медиана срока назначения T315I-направленной терапии за указанные периоды сократилась с 17,8 до 2 мес. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток выполнена у 22 (25 %) из 88 больных: у 9 (41 %) – в качестве 1‑го T315I-направленного воздействия; у 13 (59 %) больных до ее выполнения применялся асциминиб или понатиниб в качестве bridge-терапии. Общая выживаемость во всей группе (n = 88) составила 95; 79 и 68 % на сроке 12; 36 и 60 мес соответственно. ОВ пациентов с выявленной мутацией Т315I после 2020 г. была выше, чем в периоды 2015–2017 и 2018–2019 гг., однако различия статистически не значимы (р = 0,1625).

Заключение. Отбор резистентных клонов с мутацией T315I может происходить после любой линии терапии ИТК 1–2‑го поколения. Продемонстрировано улучшение доступности T315I-направленной терапии в России в зависимости от периода выявления мутации T315I. При сокращении времени до применения T315I-направленной терапии отмечена тенденция к повышению ОВ. Выявленные различия в оценках ОВ могут быть связаны с факторами селекции с учетом ретроспективного характера исследования. Для оценки эффективности разных протоколов T315I-направленной терапии требуются детализированные проспективные исследования.

chronic myeloid leukemiaasciminibresistanceBCR::ABL1 mutationtyrosine kinase inhibitorхронический миелоидный лейкозасциминибрезистентностьмутация BCR::ABL1ингибитор тирозинкиназыThe study was conducted with the support of Novartis Pharma LLC.Исследование проведено при поддержке ООО «Новартис Фарма».Kantarjian H.M., Cortes J.E., O’Brien S. et al. Imatinib mesylate therapy in newly diagnosed patients with Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia: high incidence of early complete and major cytogenetic responses. Blood 2003;101(1): 97–100. DOI: 10.1182/blood-2002-02-0545Shukhov O.V., Vinogradova O.Yu., Chelysheva E.Yu. et al. Long term results of therapy for chronic myeloid leukemia: a 20year analysis of the use of tyrosine kinase inhibitors in Russia. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2023;68(4):472–84. (In Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2022-68-4-472-484.Шухов О.А., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии хронического миелолейкоза: 20летний анализ применения ингибиторов тирозинкиназ в России. Гематология и трансфузиология 2023;68(4):472–84. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-68-4-472-484Giles F.J., Le Coutre P.D., PinillaIbarz J. et al. Nilotinib in imatinibresistant or imatinibintolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48month followup results of a phase II study. Leukemia 2013;27(1):107–12. DOI: 10.1038/leu.2012.181Shah N.P., Rousselot P., Schiffer C. et al. Dasatinib in imatinib resistant or intolerant chronicphase, chronic myeloid leukemia patients: 7year followup of study CA180034. Am J Hematol 2016;91(9):869–74. DOI: 10.1002/ajh.24423GambacortiPasserini C., Brümmendorf T.H., Kim D.W. et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: minimum 24month followup. Am J Hematol 2014;89(7):732–42. DOI: 10.1002/ajh.23728Bower H., Björkholm M., Dickman P.W. et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol 2016;34(24):2851–7. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.2866Turkina A.G., Novitskaya N.V., Golenkov A.K. et al. Chronic myeloid leukemia patient registry in the Russian Federation: from observational studies to the efficacy evaluation in clinical practice. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2017;10(3):390–401. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401Туркина А.Г., Новицкая Н.В., Голенков А.К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология 2017;10(3):390–401. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34(4):966–84. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2Kantarjian H.M., Talpaz M., Giles F. et al. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med 2006;145(12):913–23. DOI: 10.7326/0003-4819-14512-200612190-00008Kutzev S.I., Mordanov S.V. BCR-ABL gene amplification in patients with chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Onkogematologiya = Oncohematology 2009;(3):57–60. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2009-0-3-57-60Куцев С.И., Морданов С.В. Амплификация гена BCR-ABL у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, рефрактерных к иматинибу. Онкогематология 2009;(3):57–60. DOI: 10.17650/181883462009035760Jabbour E., Kantarjian H., Jones D. et al. Frequency and clinical significance of BCRABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate. Leukemia 2006;20(10):1767–73. DOI: 10.1038/sj.leu.2404318Chelysheva E.Yu., Shukhov O.A., Lazareva O.V., Turkina A.G. Kinase domain mutations of BCR-ABL gene in patients with chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2012;5(1):13–21. (In Russ.).Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология 2012;5(1):13–21.Misyurin A.V., Misyurina E.N., Tichonova V.V. et al. BCR-ABL gene kinase domain mutation frequency in imatinib resistant chronic myeloid leukemia patients. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2016;15(4):102–9. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109Мисюрин А.В., Мисюрина Е.Н., Тихонова В.В. и др. Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом. Российский биотерапевтический журнал 2016;15(4):102–9. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109Kustova D.V., Motyko E.V., Kirienko A.N. et al. Retrospective analysis of own longterm experience in studying the BCR::ABL kinase domain mutational status in patients with chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2024;19(3): 45–60. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-3-45-60Кустова Д.В., Мотыко Е.В., Кириенко А.Н. и др. Ретроспективный анализ собственного многолетнего опыта исследования мутационного статуса киназного домена гена BCR::ABL у пациентов с хроническим миелолейкозом. Онкогематология 2024;19(3):45–60. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2024-19-3-45-60Soverini S., Branford S., Nicolini F.E. et al. Implications of BCRABL1 kinase domainmediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leuk Res 2014;38(1):10–20. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.09.011Corbin A., Buchdunger E., Pascal F. et al. Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571. J Biol Chem 2002;277(35):32214–9. DOI: 10.1074/jbc.M111525200Mian A.A., Schüll M., Zhao Z. et al. The gatekeeper mutation T315I confers resistance against small molecules by increasing or restoring the ABLkinase activity accompanied by aberrant transphosphorylation of endogenous BCR, even in lossoffunction mutants of BCR/ABL. Leukemia 2009;23(9):1614–21. DOI: 10.1038/leu.2009.69O’Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P. et al. In vitro activity of BcrAbl inhibitors AMN107 and BMS354825 against clinically relevant imatinibresistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005;65(11):4500–5. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0259Shah N.P., Nicoll J.M., Nagar B. et al. Multiple BCRABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell 2002;2(2):117–25. DOI: 10.1016/s1535-6108(02)00096-xNicolini F.E., Mauro M.J., Martinelli G. et al. Epidemiologic study on survival of chronic myeloid leukemia and Ph(+) acute lymphoblastic leukemia patients with BCRABL T315I mutation. Blood 2009;114(26):5271–8. DOI: 10.1182/blood-20090-4-219410Jabbour E., Kantarjian H., Jones D. et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood 2008;112(1):53–5. DOI: 10.1182/blood-2007-11-123950Nicolini F.E., Corm S., Lê Q.H. et al. Mutation status and clinical outcome of 89 imatinib mesylateresistant chronic myelogenous leukemia patients: a retrospective analysis from the French intergroup of CML (Fi(phi)LMC GROUP). Leukemia 2006;20(6):1061–6. DOI: 10.1038/sj.leu.2404236NicolinI F.E., Basak G.W., Soverini S. et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients harboring T315I BCRABL mutated leukemias. Blood 2011;118(20):5697–700. DOI: 10.1182/blood-2011-07-367326Vlasova J.Yu., Morozova E.V., Shukhov O.A. et al. Clinical features and outcomes in chronic myeloid leukemia with T315I mutation. Cell Ther Transplant 2017;6(2):26–35. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-2-26-35O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X. et al. AP24534, a panBCRABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutationbased resistance. Cancer Cell 2009;16(5):401–12. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.028Cortes J.E., Kim D.W., PinillaIbarz J. et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosomepositive leukemia: final 5year results of the phase 2 PACE trial. Blood 2018;132(4):393–404. DOI: 10.1182/blood-2016-09-73-9086Cortes J., Apperley J., Lomaia E. et al. Ponatinib doseranging study in chronicphase chronic myeloid leukemia: a randomized, open label phase 2 clinical trial. Blood 2021;138(21):2042–50. DOI: 10.1182/blood.2021012082Wylie A.A., Schoepfer J., Jahnke W. et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCRABL1. Nature 2017;543(7647):733–7. DOI: 10.1038/nature21702Hughes T.P., Mauro M.J., Cortes J.E. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med 2019;381(24):2315–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1902328Manley P.W., Barys L., CowanJacob S.W. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristatepocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCRABL1 kinase. Leuk Res 2020;98:106458. DOI: 10.1016/j.leukres.2020.106458Cortes J.E., Hughes T.P., Mauro M.J. et al. Asciminib, a firstinclass STAMP inhibitor, provides durable molecular response in patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML) harboring the T315I mutation: primary efficacy and safety results from a phase 1 trial. Blood 2020;136(Suppl 1):47–50. DOI: 10.1182/blood-2020-139677Turkina A.G., Kuzmina E.A., Lomaia E.G. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia patients without therapeutic alternatives: results of the MAP (Managed Access Program, NCT04360005) trial in Russia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2023;16(1):54–68. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-5468Туркина А.Г., Кузьмина Е.А., Ломаиа Е.Г. и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология 2023;16(1):54–68. DOI: 10.21320/2500213920231615468Turkina A.G., Kuzmina E.A. Treatment outcomes with asciminib, the first allosteric BCR::ABL1 tyrosine kinase inhibitor, in chronic myeloid leukemia patients with multiple resistance to prior therapy. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2023;16(3):311–20. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-311-320Туркина А.Г., Кузьмина Е.А. Результаты применения асциминиба, первого аллостерического ингибитора BCR::ABL1тирозинкиназы, у больных хроническим миелолейкозом со множественной резистентностью к предшествующей терапии. Клиническая онкогематология 2023;16(3):311–20. DOI: 10.21320/250021392023163311320Haddad F.G., Sasaki K., Bidikian A. et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation treated in the pre and postponatinib era. Am J Hematol 2023;98(10):1619–26. DOI: 10.1002/ajh.27037Mian A.A., Rafiei A., Haberbosch I. et al. PF114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosomepositive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation. Leukemia 2015;29(5):1104–14. DOI: 10.1038/leu.2014.326Cortes J.E., Sasaki K., Kim D.W. et al. Asciminib monotherapy in patients with chronicphase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after ≥1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2year followup results. Leukemia 2024;38(7):1522–33. DOI: 10.1038/s41375-024-02278-8Kantarjian H.M., Jabbour E., Deininger M. et al. Ponatinib after failure of secondgeneration tyrosine kinase inhibitor in resistant chronicphase chronic myeloid leukemia [published correction appears in Am J Hematol 2023;98(6):991]. Am J Hematol 2022;97(11):1419–26. DOI: 10.1002/ajh.26894Niederwieser C., Morozova E., Zubarovskaya L. et al. Risk factors for outcome after allogeneic stem cell transplantation in patients with advanced phase CML. Bone Marrow Transplant 2021;56(11):2834–41. DOI: 10.1038/s41409-021-01410-xMorozova E.V., Zubarovskaya L.S., Kulagin A.D. et al. Changes in treatment strategies for patients with advanced CML in the tyrosine kinase inhibitor era. Kletochnaya terapiya i transplantatsiya = Cellular therapy and Transplantation 2020;9(4):44–8. (In Russ.).Морозова Е.В., Зубаровская Л.С., Кулагин А.Д. и др. Изменения в стратегии лечения пациентов с прогрессирующей стадией ХМЛ в эру ингибиторов тирозинкиназы. Клеточная терапия и трансплантация 2020;9(4):44–8.