OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press93810.17650/1818-8346-2024-19-3-68-78NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯComplement C3 inhibitor in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with suboptimal response to C5 inhibitor therapyИнгибитор комплемента С3 у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией при субоптимальном ответе на терапию ингибитором С5https://orcid.org/0009-0003-2740-4590MarchenkoM. V.МарченкоМ. В.
Russian Federation

Maria V. Marchenko 

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Мария Викторовна Марченко

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

mv_bogomolova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7238-729XKlimovaO. U.КлимоваО. У.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

AnikinaE. V.АникинаЕ. В.
Russian Federation

55 Kotovskogo St., Tyumen 625023

625023 Тюмень, ул. Котовского, 55

https://orcid.org/0000-0003-0287-5161LapinaA. V.ЛапинаА. В.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

https://orcid.org/0000-0002-4601-7495RudakovaT. A.РудаковаТ. А.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

https://orcid.org/0000-0003-3017-6632KsenzovaT. I.КсензоваТ. И.
Russian Federation

55 Kotovskogo St., Tyumen 625023

625023 Тюмень, ул. Котовского, 55

https://orcid.org/0000-0002-9589-4136KulaginA. D.КулагинА. Д.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaНИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииRegional Clinical Hospital No. 1ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1»0309202419368780109202401092024https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/938

The introduction of the complement component C5 inhibitor eculizumab has radically changed the prognosis and quality of life of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Up to 30 % of patients develop only a suboptimal response to C5 inhibition. One reason for this is activation of extravascular hemolysis, due to opsonization of erythrocytes with fragments of the C3 component. Pegcetacoplan, the first ever registered C3 inhibitor, is aimed at solving this problem.

In Russia, 2 patients received pegcetacoplan as part of a phase 3, randomized, open-label, active-comparator controlled trial PEGASUS. The analysis includes data from the first year of therapy: the run-in period (pegcetacoplan 1080 mg SC twice weekly in addition to the current dose of eculizumab, 4 weeks), the randomized controlled period (both patients were randomized to eculizumab monotherapy, 16 weeks), and the open-label period of pegcetacoplan therapy (32 weeks). Data from the extension study to evaluate the long-term safety and efficacy of pegcetacoplan are also presented. The duration of follow-up on pegcetacoplan therapy in both patients exceeded 4 years.

Внедрение в практику ингибитора компонента С5 комплемента экулизумаба радикально улучшило прогноз и качество жизни пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У 30 % больных отмечается лишь субоптимальный ответ на ингибицию С5. Одной из причин этого является активация внесосудистого гемолиза за счет опсонизации эритроцитов фрагментами компонента С3. Пэгцетакоплан – первый зарегистрированный в мире ингибитор С3, направленный на решение данной проблемы.

В России 2 пациента получили терапию пэгцетакопланом в рамках рандомизированного многоцентрового открытого контролируемого исследования III фазы PEGASUS. В анализ включены данные первого года лечения: вводный период (пэгцетакоплан 1080 мг 2 раза в неделю подкожно в дополнение к текущей дозе экулизумаба, 4 нед), рандомизированный контролируемый период (оба пациента рандомизированы на монотерапию экулизумабом, 16 нед) и открытый период терапии пэгцетакопланом (32 нед). Представлены результаты расширенного исследования для оценки долгосрочной безопасности и эффективности пэгцетакоплана. Продолжительность наблюдения за обоими пациентами на фоне терапии пэгцетакопланом превысила 4 года.

paroxysmal nocturnal hemoglobinuriacomplement C5 inhibitorsuboptimal responsecomplement C3 inhibitorpegcetacoplanпароксизмальная ночная гемоглобинурияингибитор комплемента С5субоптимальный ответингибитор комплемента С3пэгцетакопланSome of the clinical and laboratory data presented in this publication were obtained from the PEGASUS and APL2-307 clinical trial conducted by Apellis Pharmaceuticals, Inc. (USA)Частично клинические и лабораторные данные, представленные в публикации, получены в рамках клинических исследований PEGASUS и APL2-307, организованных компанией «Апеллис Фармасьютикалс, Инк.» (США)Socié G., Mary J.Y., de Gramont A. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet 1996;348(9027):573–7. DOI: 10.1016/s0140-6736(95)12360-1Brodsky R.A., Mukhina G.L., Nelson K.L. et al. Resistance of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells to the glycosylphosphatidylinositol-binding toxin aerolysin. Blood 1999;93(5):1749–56.Hillmen P., Bessler M., Mason P.J. et al. Specific defect in N-acetylglucosamine incorporation in the biosynthesis of the glycosylphosphatidylinositol anchor in cloned cell lines from patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90(11):5272–6. DOI: 10.1073/pnas.90.11.5272Rollins S.A., Sims P.J. The complement-inhibitory activity of CD59 resides in its capacity to block incorporation of C9 into membrane C5b-9. J Immunol 1990;144(9):3478–83.Boccuni P., Del Vecchio L., Di Noto R. et al. Glycosyl phosphatidylinositol (GPI)-anchored molecules and the pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Crit Rev Oncol Hematol 2000;33(1):25–43. DOI: 10.1016/s1040-8428(99)00052-9Sipol A.A., Babenko E.V., Borisov V.I. et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology 2015;20(1):31–8. DOI: 10.1179/1607845414Y.0000000162Kulagin A.D., Klimova O.U., Dobronravov A.V. et al. Clinical manifestation and errors in the diagnosis of classical paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a case series of 150 patients. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2017;10(3):333–41. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В. и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология 2017;10(3):333–41. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-333-341Kulagin A.D., Klimova O.U., Dobronravov A.V. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: comparative clinical profile and long-term prognosis. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/ Oncology and Immunopathology 2018;17(3):11–21. (In Russ.). DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В. и др. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018;17(3):11–21. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21Hillmen P., Muus P., Dührsen U. et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007;110(12):4123–8. DOI: 10.1182/blood-2007-06-095646Brodsky R.A., Young N.S., Antonioli E. et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008;111(4):1840–7. DOI: 10.1182/blood-2007-06-094136Ptushkin V.V., Kulagin A.D., Lukina E.A. et al. Results of phase Ib open multicenter clinical trial of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of first biosimilar of eculizumab in untreated patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria during induction of therapy. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2020;92(7):77–84. (In Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2020.07.000818Птушкин В.В., Кулагин А.Д., Лукина Е.А. и др. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования Ib фазы по оценке безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики первого биоаналога экулизумаба у нелеченых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в фазе индукции терапии. Терапевтический архив 2020;92(7):77–84. DOI: 10.26442/00403660.2020.07.000818Kulagin A.D., Ptushkin V.V., Lukina E.A. et al. Randomized multicenter noninferiority phase III clinical trial of the first biosimilar of eculizumab. Ann Hematol 2021;100(11):2689–98. DOI: 10.1007/s00277-021-04624-7Kulasekararaj A.G., Griffin M., Langemeijer S. et al. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3 studies. Eur J Haematol 2022;109(3):205–14. DOI: 10.1111/ejh.13783Kulagin A., Klimova O., Rudakova T. et al. Benefits and limitations of long-term eculizumab treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): real-world data from large cohort study in Russia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2018;132:2589.Sica M., Rondelli T., Ricci P. et al. Eculizumab treatment: stochastic occurrence of C3 binding to individual PNH erythrocytes. J Hematol Oncol 2017;10(1):126. DOI: 10.1186/s13045-017-0496-xLuzzatto L. Control of hemolysis in patients with PNH. Blood 2021;138(20):1908–10. DOI: 10.1182/blood.2021013169Lamers C., Xue X., Smieško M. et al. Insight into mode-of-action and structural determinants of the compstatin family of clinical complement inhibitors. Nat Commun 2022;13(1):5519. DOI: 10.1038/s41467-022-33003-7De Castro C., Grossi F., Weitz I.C. et al. C3 inhibition with pegcetacoplan in subjects with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab. Am J Hematol 2020;95(11):1334–43. DOI: 10.1002/ajh.25960Hillmen P., Szer J., Weitz I. et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2021;384(11):1028–37. DOI: 10.1056/NEJMoa2029073De Latour R.P., Szer J., Weitz I.C. et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PEGASUS): 48-week follow-up of a randomised, open-label, phase 3, active-comparator, controlled trial. Lancet Haematol 2022;9(9):e648–59. DOI: 10.1016/S2352-3026(22)00210-1Ksenzova T.I., Broder L.V., Peretyagin A.L. Thrombosis of the cerebral venous sinuses in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Current clinical observations of a rare disease. Eds.: A.D. Kulagin, B.V. Afanasiev. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2017. 136 p. (In Russ.).Ксензова Т.И., Бродер Л.В., Перетягин А.Л. Тромбоз венозных синусов головного мозга при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. В сб.: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Актуальные клинические наблюдения редкого заболевания. Под ред. А.Д. Кулагина, Б.В. Афанасьева. М.: Практическая медицина, 2017. 136 с.Apellis Pharmaceuticals Inc. EMPAVELI™ (pegcetacoplan) injection, for subcutaneous use: US prescribing information 2021. https://pi.apellis.com/fles/PI_Empaveli.pdf. Accessed 31 Oct 2022.Briko N.I., Namazova-Baranova L.S., Koroleva I.S. et al. Resolution of the Interdisciplinary Expert Council on the prevention of severe infections in patients with genetic disorders of complement regulation receiving eculizumab therapy. Epidemilogoya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention 2017;16(1):51–4. (In Russ.).Брико Н.И., Намазова-Баранова Л.С., Королева И.С. и др. Резолюция Междисциплинарного совета экспертов по профилактике тяжелых инфекций у пациентов с генетическими нарушениями регуляции системы комплемента, получающих терапию экулизумабом. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2017;16(1):51–4.Griffin M., Kelly R.J., Panse J.P. et al. Management of acute breakthrough hemolysis with intensive pegcetacoplan dosing in patients with PNH. Blood Adv 2024;8(7):1776–86. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023011691Mannes M., Dopler A., Zolk O. et al. Complement inhibition at the level of C3 or C5: mechanistic reasons for ongoing terminal pathway activity. Blood 2021;137(4):443–55. DOI: 10.1182/blood.2020005959Bodó I., Amine I., Boban A. et al. Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): a systematic review and expert opinion from Central Europe on special patient populations. Adv Ther 2023;40(6):2752–72. DOI: 10.1007/s12325-023-02510-4Lee J.W., Griffin M., Kim J.S. et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 2023;10(12):e955–65. DOI: 10.1016/S2352-3026(23)00315-0Jang J.H., Wong L., Ko B.S. et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv 2022;6(15):4450–60. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022006960