OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press92010.17650/1818-8346-2024-19-2-14-25NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯSignificance of immunophenotypic, cytogenetic, and molecular markers in adult patients with T-cell lymphoblastic leukemiaОпределение значения иммунофенотипических, цитогенетических и молекулярных маркеров у взрослых больных Т-клеточными лимфобластными лейкозамиhttps://orcid.org/0000-0003-4316-4833VasilevaA. N.ВасильеваА. Н.
Russian Federation

Anastasia N. Vasileva.

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

Васильева Анастасия Николаевна.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

vasilnastia@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9969-8482AleshinaO. A.АлешинаО. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-7968-1923KotovaE. S.КотоваЕ. С.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-6253-3334BidermanB. V.БидерманБ. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0003-1613-652XObukhovaT. N.ОбуховаТ. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-8490-6066GaltsevaI. V.ГальцеваИ. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-9877-0796DvirnykV. N.ДвирныкВ. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-1884-352XZakharkoE. I.ЗахарькоЕ. И.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-9463-9187SudarikovA. B.СудариковА. Б.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-6177-3566ParovichnikovaE. N.ПаровичниковаЕ. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России0304202419214252301202402042024https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/920

Background. Current chemotherapy protocols for T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) allow achieving a 5-year overall survival of 60–90 %, but relapsed and refractory forms remain incurable situations.

Aim. To determine the significance of immunophenotypic, cytogenetic and molecular markers in adult T-ALL patients receiving therapy according to the ALL-2016 protocol.

Materials and methods. From December 2016 to June 2022, 113 patients with primary T-ALL were included in the study. Cytogenetic study was performed in 104 (92 %) patients; anomalies in the IKZF1 and NOTCH1 genes were investigated in 43 (38 %) patients.

Results. The worst prognosis was in patients with ETP and near-ETP variants of T-ALL (3-year disease-free survival was 54 % in ETP group, 33 % in near-ETP group vs TI/II – 79 %, TIII – 89 %, TIV – 75 %). In early T-ALL variants, abnormal karyotype was most common (ETP – 80.7 %, near-ETP – 60 %). Aberrations in NOTCH1 gene were found in 53 % of cases (in 23 out of 43 patients), and no mutations were found in IKZF1 gene in our study. In the group with no NOTCH1 abnormalities, the overall survival was significantly worse than in the group with abnormalities (NOTCH1– – 52 % vs NOTCH1+ –81 %; p = 0.05).

Введение. Современные протоколы программной комбинированной химиотерапии Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов (Т-ОЛЛ) позволяют достичь 5-летней общей выживаемости 60–90 %, однако рецидивы и рефрактерные формы Т-ОЛЛ остаются некурабельными ситуациями.

Цель исследования – определить прогностическое значение иммунофенотипических и молекулярных маркеров у взрослых больных Т-ОЛЛ, получающих терапию по протоколу ОЛЛ-2016.

Материалы и методы. С декабря 2016 г. по июнь 2022 г. в исследование были включены 113 пациентов с впервые установленным диагнозом Т-ОЛЛ. У 104 (92 %) больных выполнено цитогенетическое исследование, у 43 (38 %) больных исследованы аномалии в генах IKZF1 и NOTCH1 методом фрагментного анализа.

Результаты. Самый неблагоприятный прогноз Т-ОЛЛ был у больных с вариантами ETP (Т-ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников) и near-ETP: 3-летняя безрецидивная выживаемость в группе ETP составила 54 %, near-ETP – 33 % против 79 % у больных с вариантом TI/II, 89 % – с TIII, 75 % – с TIV. при ранних вариантах Т-ОЛЛ наиболее часто встречается аномальный кариотип: ETP – 80,7 %, near-ETP – 60 %. в гене NOTCH1 встречались изменения в 53 % случаев (у 23 из 43 больных), в гене IKZF1 в нашем исследовании при Т-ОЛЛ мутации не обнаружены. В группе с отсутствием аномалий NOTCH1 общая выживаемость была статистически значимо ниже, чем в группе с аномалиями: 52 % против 81 % (p = 0,05).

Заключение. Варианты Т-ОЛЛ ETP и near-ETP, отсутствие мутаций в гене NOTCH1 являются неблагоприятными факторами прогноза для больных Т-ОЛЛ.

acute lymphoblastic leukemiaminimal residual diseasecytogenetic anomaliesmolecular profileNOTCH1острый лимфобластный лейкозминимальная остаточная болезньцитогенетические аномалиимолекулярно-генетический профильNOTCH1Coustan-Smith E., Mullighan C.G., Onciu M. et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol 2009;10(2):147–56. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70314-0Wood B.L., Winter S.S., Dunsmore K.P. et al. T-lymphoblastic leukemia (T-ALL) shows excellent outcome, lack of significance of the early thymic precursor (ETP) immunophenotype, and validation of the prognostic value of end-induction minimal residual disease (MRD) in Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0434. Blood 2016;127(15):1863–9. DOI: 10.1182/blood-2015-08-661702Valiev T.T., Shervashidze M.A., Osipova I.V. et al. ALL-IC BFM 2002 protocol: treatment results of acute lymphoblastic leukemia in children in a multicenter clinical trial. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice 2022;15(2):119–29. (In Russ.).Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В. и др. Протокол ALL-IC BFM 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2022;15(2):119–29.Morita K., Jain N., Kantarjian H. et al. Outcome of T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma: Focus on near-ETP phenotype and differential impact of nelarabine. Am J Hematol 2021;96(5):589–98. DOI: 10.1002/ajh.26144Genescà E., Morgades M., González-Gil C. et al. Adverse prognostic impact of complex karyotype (≥3 cytogenetic alterations) in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Leuk Res 2021;109:106612. DOI: 10.1016/j.leukres.2021.106612Korkina Yu.S., Valiev T.T., Kirgizov K.I. et al. early T-cell precursor leukemia: questions of diagnosis, treatment and description of own clinical case. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2022;9(4):107–13. (In Russ.).Коркина Ю.С., Валиев Т.Т., Киргизов К.И. и др. Острый лейкоз из ранних Т-клеток-предшественников: вопросы диагностики, лечения, описание собственного клинического наблюдения. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2022;9(4):107–13.Abaza Y., M Kantarjian H., Faderl S. et al. Hyper-CVAD plus nelarabine in newly diagnosed adult T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-lymphoblastic lymphoma. Am J Hematol 2018;93(1):91–9. DOI: 10.1002/ajh.24947Marks D.I., Rowntree C. Management of adults with T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 2017;129(9):1134–42. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692608Zheng R., Li M., Wang S., Liu Y. Advances of target therapy on NOTCH1 signaling pathway in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Exp Hematol Oncol 2020;9(1):31. DOI: 10.1186/s40164-020-00187-xWeng A.P., Ferrando A.A., Lee W. et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004;306(5694):269–71. DOI: 10.1126/science.1102160Clappier E., Collette S., Grardel N. et al. NOTCH1 and FBXW7 mutations have a favorable impact on early response to treatment, but not on outcome, in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) treated on EORTC trials 58881 and 58951. Leukemia 2010;24(12):2023–31. DOI: 10.1038/leu.2010.205Kox C., Zimmermann M., Stanulla M. et al. The favorable effect of activating NOTCH1 receptor mutations on long-term outcome in T-ALL patients treated on the ALL-BFM 2000 protocol can be separated from FBXW7 loss of function. Leukemia 2010;24(12):2005–13. DOI: 10.1038/leu.2010.203Larson Gedman A., Chen Q., Kugel Desmoulin S. et al. The impact of NOTCH1, FBW7 and PTEN mutations on prognosis and downstream signaling in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Leukemia 2009;23(8):1417–25. DOI: 10.1038/leu.2009.64Zuurbier L., Homminga I., Calvert V. et al. NOTCH1 and/or FBXW7 mutations predict for initial good prednisone response but not for improved outcome in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia patients treated on DCOG or COALL protocols. Leukemia 2010;24(12):2014–22. DOI: 10.1038/leu.2010.204Asnafi V., Buzyn A., Le Noir S. et al. NOTCH1/FBXW7 mutation identifies a large subgroup with favorable outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): a Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL) study. Blood 2009;113(17):3918–24. DOI: 10.1182/blood-2008-10-184069Baldus C.D., Thibaut J., Goekbuget N. et al. Prognostic implications of NOTCH1 and FBXW7 mutations in adult acute T-lymphoblastic leukemia. Haematologica 2009;94(10):1383–90. DOI: 10.3324/haematol.2008.005272Jenkinson S., Koo K., Mansour M.R. et al. Impact of NOTCH1/ FBXW7 mutations on outcome in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia patients treated on the MRC UKALL 2003 trial. Leukemia 2013;27(1):41–7. DOI: 10.1038/leu.2012.176Mansour M.R., Sulis M.L., Duke V. et al. Prognostic implications of NOTCH1 and FBXW7 mutations in adults with T-cell acute lymphoblastic leukemia treated on the MRC UKALLXII/ECOG E2993 protocol. J Clin Oncol 2009;27(26):4352–6. DOI: 10.1200/JCO.2009.22.0996Wu C.Y., Li Y.L., Dong X.Y. et al. Characteristics and prognostic effects of NOTCH1/FBXW7 gene mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia patients. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2022; 102(25):1910–7. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211025-02358Georgopoulos K., Bigby M., Wang J.H. et al. The Ikaros gene is required for the development of all lymphoid lineages. Cell 1994;79(1):143–56. DOI: 10.1016/0092-8674(94)90407-3Olsson L., Johansson B. Ikaros and leukaemia. Br J Haematol 2015;169(4):479–91. DOI: 10.1111/bjh.13342Kuiper R.P., Waanders E., van der Velden V.H. et al. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia 2010;24(7):1258–64. DOI: 10.1038/leu.2010.87Rebollo A., Schmitt C. Ikaros, Aiolos and Helios: transcription regulators and lymphoid malignancies. Immunol Cell Biol 2003;81(3):171–5. DOI: 10.1046/j.1440-1711.2003.01159.xMullighan C.G., Su X., Zhang J. et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009;360(5):470–80. DOI: 10.1056/NEJMoa0808253Mullighan C.G., Goorha S., Radtke I. et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 2007;446(7137):758–64. DOI: 10.1038/nature05690Kobitzsch B., Gökbuget N., Schwartz S. et al. Loss-of-function but not dominant-negative intragenic IKZF1 deletions are associated with an adverse prognosis in adult BCR-ABL-negative acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2017;102(10):1739–47. DOI: 10.3324/haematol.2016.161273Marçais A., Jeannet R., Hernandez L. et al. Genetic inactivation of Ikaros is a rare event in human T-ALL. Leuk Res 2010;34(4):426–9. DOI: 10.1016/j.leukres.2009.09.012Witkowski M.T., Cimmino L., Hu Y. et al. Activated Notch counteracts Ikaros tumor suppression in mouse and human T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2015;29(6):1301–11. DOI: 10.1038/leu.2015.27Yali D., Bing H., Jonathon P. et al. Regulation of heterochromatin landscape in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2021:138(1):2217. DOI: 10.1182/blood-2021-154388Xia R., Cheng Y., Han X. et al. Ikaros proteins in tumor: current perspectives and new developments. Front Mol Biosci 2021;8:788440. DOI: 10.3389/fmolb.2021.788440Mortuza F.Y., Papaioannou M., Moreira I.M. et al. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002;20(4):1094–104. DOI: 10.1200/JCO.2002.20.4.1094Pemmaraju N., Kantarjian H., Jorgensen J.L. et al. Significance of recurrence of minimal residual disease detected by multiparameter flow cytometry in patients with acute lymphoblastic leukemia in morphological remission. Am J Hematol 2017;92(3):279–85. DOI: 10.1002/ajh.24629Xu M., Liu H., Liu Y. et al. Gene mutations and pretransplant minimal residual disease predict risk of relapse in adult patients after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for T cell acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2019;60(11):2744–53. DOI: 10.1080/10428194.2019.1597270Wang H., Zhou Y., Huang X. et al. Minimal residual disease level determined by flow cytometry provides reliable risk stratification in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2021;193(6):1096–104. DOI: 10.1111/bjh.17424Galtseva I.V. Minimal residual disease monitoring in patients with acute leukemia using multiparametric flow cytometry. Dis. … doctor of medical sciences. Moscow, 2022. 45 p. (In Russ.).Гальцева И.В. Стратегия мониторинга минимальной остаточной болезни у больных острыми лейкозами методом мультипараметрической проточной цитометрии. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2022. 45 с.Konova Z.V., Parovichnikova E.N., Galtseva I.V. et al. Prognostic value of minimal residual disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2021;66(4):539–55. (In Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-4-539-555Конова З.В., Паровичникова Е.Н., Гальцева И.В. и др. Прогностическая значимость минимальной остаточной болезни перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми лейкозами. Гематология и трансфузиология 2021;66(4):539–55. DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-4-539-555Bene M.C., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995;9(10):1783–6.Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acids Res 1988;16(3):1215. DOI: 10.1093/nar/16.3.1215Caye A., Beldjord K., Mass-Malo K. et al. Breakpoint-specific multiplex polymerase chain reaction allows the detection of IKZF1 intragenic deletions and minimal residual disease monitoring in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2013;98(4):597–601. DOI: 10.3324/haematol.2012.073965Campregher P.V., Petroni R.C., Muto N.H. et al. A novel assay for the identification of NOTCH1 PEST domain mutations in chronic lymphocytic leukemia. Biomed Res Int 2016;2016:4247908. DOI: 10.1155/2016/4247908Breit S., Stanulla M., Flohr T. et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 2006;108(4):1151–7. DOI: 10.1182/blood-2005-12-4956Trinquand A., Tanguy-Schmidt A., Ben Abdelali R. et al. Toward a NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN-based oncogenetic risk classification of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Group for Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia study. J Clin Oncol 2013;31(34):4333–42. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5292Schrappe M., Valsecchi M.G., Bartram C.R. et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study. Blood 2011;118(8):2077–84. DOI: 10.1182/blood-2011-03-338707Burns M.A., Place A.E., Stevenson K.E. et al. Identification of prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from DFCI ALL Consortium Protocols 05-001 and 11-001. Pediatr Blood Cancer 2021;68(1):e28719. DOI: 10.1002/pbc.28719Chonghaile T.N., Roderick J.E., Glenfield C. et al. Maturation stage of T-cell acute lymphoblastic leukemia determines BCL-2 versus BCL-XL dependence and sensitivity to ABT-199. Cancer Discov 2014;4(9):1074–87. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-0353Gavrilina O.A., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V. et al. The use of venetoclax with decitabine in the treatment of resistant forms, relapses and MRD persistence in adult acute T-lymphoblastic leukemia. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2020;65(1):64–5. (In Russ.).Гаврилина О.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В. и др. Применение венетоклакса в сочетании с децитабином в лечении резистентных форм, рецидивов и персистенции МРБ при остром Т-лимфобластном лейкозе у взрослых. Гематология и трансфузиология 2020;65(1):64–5.Parovichnikova E.N., Gavrilina O.A., Troitskaya V.V. et al. Venetoclax plus decitabine in the treatment of MRD-persistent and relapsed/refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia. EHA 2020;294346:EP427.