OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press91210.17650/1818-8346-2024-19-2-34-45NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯVEGFA, VEGFR1, VEGFR2 serum and cerebrospinal fluid concentration in patients with acute leukemiaКонцентрация растворимых молекул VEGFA, VEGFR1, VEGFR2 в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у пациентов с острыми лейкозамиhttps://orcid.org/0000-0002-1884-352XZakharkoE. I.ЗахарькоЕ. И.
Russian Federation

Ekaterina I. Zakharko.

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

Захарько Екатерина Игоревна.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

ekaterinasz@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9877-0796DvirnykV. N.ДвирныкВ. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-8044-598XChabaevaYu. A.ЧабаеваЮ. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-8290-3611DrokovaD. G.ДроковаД. Г.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-6601-4913RybkinaE. B.РыбкинаЕ. Б.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0009-0001-5029-1964LavrishinetsK. A.ЛавришинецК. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-3676-9626BulgakovA. V.БулгаковА. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-2059-1827PanasenkoM. N.ПанасенкоМ. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0003-0934-6094FidarovaZ. T.ФидароваЗ. Т.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-8337-2242LukianovaI. A.ЛукьяноваИ. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-9924-0204AleshinaO. A.АлёшинаО. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-6288-7570KulikovS. M.КуликовС. М.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-9684-5045GaponovaT. V.ГапоноваТ. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-4827-8947TroitskayaV. V.ТроицкаяВ. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-6177-3566ParovichnikovaE. N.ПаровичниковаЕ. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России0304202419234451301202401042024https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/912

Background. Vascular endothelial growth factor A (VEGFA) is one of the most important factors for regulation of hematopoietic stem cells differentiation. It is involved in leukemogenesis and central nervous system (CNS) damage in acute leukemia. According to the literature, the VEGFA production by blast cells is increased, but the values of serum concentration and the associations with CNS involvement are contradictory.

Aim. evaluate the VEGFA, VEGFR1, VEGFR2 concentration in serum and cerebrospinal fluid of patient with different types of acute leukemia in disease onset and during treatment.

Materials and methods. The concentration of VEGFA in serum and cerebrospinal fluid was studied in 74 primary patients with acute leukemia. The comparison group consisted of 67 healthy donors. VEGFR1, VEGFR2 were studied in serum and cerebrospinal fluid in 34 patients at the onset of the disease. The comparison group consisted of 10 healthy donors. For the analysis, an enzyme immunoassay was used on a semi-automatic Personal Lab analyzer (Adaltis) and Affymetrix eBioscience human VEGF-A Platinum ELISA reagents.

Results. Serum VEGFA concentration was statistically significantly lower in acute leukemia patients than that of donors (median 149.78 and 432.19 pg/ml respectively; p <0.0001). Factor deficiency was significantly more pronounced in patients with blastemia (p <0.015). During antitumor therapy, there was a tendency to increase the amount of the factor in the blood serum. Serum concentration of soluble VEGFR2 was also lower in patients than that of donors (6949.9 and 8795.9 pg/ml respectively; p = 0.0026). For concentration of VEGFR1 such deviations were not found. The concentrations of VEGFR1 and VEGFR2 in serum were higher than in cerebrospinal fluid (p <0.0001), while VEGFR1 showed a positive correlation between serum and cerebrospinal fluid concentrations. the concentration of VEGFR1 in the cerebrospinal fluid was significantly lower in patients with B-lymphoblastic leukemia/lymphoma compared to other types of leukemia.

Conclusion. the concentration of VEGFA in serum decreases in patients with blastemia, this may indicate a lack of secretion and excessive consumption of the factor by blast cells with a decrease in the proportion of leukocytes that normally secrete the factor. In the cerebrospinal fluid, the concentrations of VEGFR1 and VEGFR2 are lower than in serum, with the lowest values being found in patients with B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, but no relationship with the development of CNS involvement was found.

Введение. Васкулярный эндотелиальный фактор роста А (vascular endothelial growth factor A, VEGFA) – одна из важнейших молекул, регулирующих дифференцировку стволовых гемопоэтических клеток, участвующих в процессах лейкемогенеза и поражения центральной нервной системы при острых лейкозах. Отмечается увеличение продукции фактора бластными клетками, но показатели сывороточной концентрации и связь с нейролейкемией противоречивы.

Цель исследования – оценить концентрацию VEGFA и его растворимых рецепторов (VEGFR1, VERFR2) в сыворотке крови и спинномозговой жидкости пациентов с разными вариантами острых лейкозов в дебюте заболевания и на этапах терапии.

Материалы и методы. Концентрация VEGFA в сыворотке крови и спинномозговой жидкости исследована у 74 первичных больных острым лейкозом. Группу сравнения составили 67 здоровых доноров. Концентрация VEGFR1, VEGFR2 исследована в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у 34 пациентов в дебюте заболевания. Группу сравнения составили 10 здоровых доноров. Для анализа использовали иммуноферментный метод на полуавтоматическом анализаторе Personal Lab (Adaltis) и реагенты Affymetrix eBioscience Human VEGF-A platinum ELISA.

Результаты. Медиана концентрации VEGFA в сыворотке крови оказалась статистически значимо ниже у пациентов с острым лейкозом по сравнению с таковой у доноров – 149,78 и 432,19 пг/мл соответственно (p <0,0001). Дефицит фактора был статистически значимо более выражен при наличии бластемии (p <0,015). На фоне противоопухолевой терапии отмечена тенденция к увеличению количества VEGFA в сыворотке крови. выявлено снижение концентрации VEGFR2 у пациентов по сравнению с донорами (6949,9 и 8795,9 пг/мл соответственно; p = 0,0026), для VEGFR1 такой тенденции не обнаружено. концентрация VEGFR1 и VEGFR2 в сыворотке крови была выше, чем в спинномозговой жидкости (p <0,0001), при этом для VEGFR1 выявлялась положительная корреляция концентраций в сыворотке крови и спинномозговой жидкости. Концентрация VEGFR1 в спинномозговой жидкости была статистически значимо ниже у пациентов с В-лимфобластным лейкозом/лимфомой по сравнению с другими вариантами лейкемии.

Заключение. Концентрация VEGFA в сыворотке крови у пациентов с бластемией снижается. Это может свидетельствовать об отсутствии секреции и избыточном потреблении фактора бластными клетками на фоне снижения доли лейкоцитов, в норме секретирующих фактор. В спинномозговой жидкости концентрация молекул VEGFR1 и VEGFR2 ниже, чем в сыворотке крови, при этом наиболее низкие значения выявлены у пациентов с В-лимфобластным лейкозом/лимфомой, но связи с нейролейкемией не обнаружено.

acute leukemianeuroleukemiaVEGFAVEGFR1VEGFR2острый лейкознейролейкемияVEGFAVEGFR1VEGFR2The study was performed with funding of National Hematological Society.Исследование проведено со спонсорским участием ассоциации «Национальное гематологическое общество».Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9(6):669–76. DOI: 10.1038/nm0603-669Gerber H.P., Ferrara N. The role of VEGF in normal and neoplastic hematopoiesis. J Mol Med 2003;81(1):20–31. DOI: 10.1007/s00109-002-0397-4Kusumanto Y.H., Dam W.A., Hospers G.A.P. et al. Platelets and granulocytes, in particular the neutrophils, form important compartments for circulating vascular endothelial growth factor. Angiogenesis 2003;6(4):283–7. DOI: 10.1023/B:AGEN.0000029415.62384.baDias S., Hattori K. Zhu Z. et al. Autocrine stimulation of VEGFR-­2 activates human leukemic cell growth and migration. J Clin Invest 2000;106(4):511–21. DOI: 10.1172/JCI8978Huang Y., Edwards G., Tsai A. et al. Distinct roles of VEGFR-­1 and VEGFR­-2 in the aberrant hematopoiesis associated with elevated levels of VEGF. Blood 2007;110(2):624–31. DOI: 10.1182/blood-2007-01-065714Huang Y., Edwards G., Tsai A. et al. Distinct roles of VEGFR­-1 and VEGFR­-2 in the aberrant hematopoiesis associated with elevated levels of VEGF. Blood 2007;110(2):624–31. DOI: 10.1182/blood-2007-01-065714Holmes K., Roberts O.L., Thomas A.M. et al. Vascular endothelial growth factor receptor­-2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal 2007;19(10):2003–12. DOI: 10.1016/j.cellsig.2007.05.013Holmes K., Roberts O.L., Thomas A.M. et al. Vascular endothelial growth factor receptor­2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal 2007;19(10):2003–12. DOI: 10.1016/j.cellsig.2007.05.013Kuznetsova O.M., Berezov T.T., Chernov N.N. et al. Analisis of vascular endothelial growth factor concentration in serum of patients with osteosarcoma. Vestnik RUDN, seria Meditsina = RUDN University Bulletin, Medicine series 2005;№1(29). (In Russ.).Кузнецова О.М., Березов Т.Т., Чернов Н.Н. и др. Анализ содержания фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных остеосаркомой. Вестник РУДН, серия Медицина 2005;№1(29).Popkov V.M., Ponukalin A.N., Zakharova N.B. Vascular endothelial growth factor in diagnostics of metastases of a muscleinvasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2016;12(2):53–7. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-2-53-57Попков В.М., Понукалин А.Н., Захарова Н.Б. Фактор роста эндотелия сосудов в даигностике метастазов мышечно­-инвазивного рака мочевого пузыря. Онкоурология 2016;12(2):53–7. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-2-53-57Shevchenko A.N., Breus A.A., Neskubina I.V. et al. Evaluation of the prognostic significance of some biological factors in local and generalized clear cell renal cancer. Yuzhno-­Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal = South Russian Journal of Cancer 2020;1(1):6–22. (In Russ.). DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-1-1Шевченко А.Н., Бреус А.А., Нескубина И.В. и др. Оценка прогностической значимости некоторых биологических факторов при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки. Южно­Российский онкологический журнал 2020;1(1): 6–22. DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-1-1Folkman J. Tumor angougenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285(21):1182–6.Vartanyan А.А. Basic mechanisms of angiogenesis in hematological malignancies. Clinicheskaya oncogematologia = Clinical Oncohematology 2013;6(4):343–53. (In Russ.).Вартанян А.А. Основные закономерности ангиогенеза при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология 2013;6(4):343–53.Letilovic T., Vrhovac R., Verstovsek S. et al. Role of angiogenesis in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2006;107(5):925–34. DOI: 10.1002/cncr.22086Bogomolova I.A., Dolgova D.R., Antoneeva I.I. et al. Expression of vasculoendothelial and plate growth factors in primary colorectal tumor as a predictor of early recurrence. Ul’yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal = Ulyanovsk Medical and Biological Journal 2020(4):74–86. (In Russ.). DOI: 10.34014/2227-1848-2020-4-74-86Богомолова И.А., Долгова Д.Р., Антонеева И.И. и др. Экспрессия васкулоэндотелиального и тромбоцитарного фактора роста в первичной опухоли колоректального рака как фактор прогноза раннего рецидива. Ульяновский медико-­биологический журнал 2020(4):74–86. DOI: 10.34014/2227-1848-2020-4-74-86Rabitsch W., Sperrb W.R., Lechner K. et al. Bone marrow microvessel density and it’s prognostic significance in AML. Leuk Lymphoma 2004;45(7):1369–73. DOI: 10.1080/10428190410001663707Pulè M.A., Gullmann C., Dennis D. et al. Increased angiogenesis in bone marrow of children with acute lymphoblastic leukaemia has no prognostic significance. Br J Haematol 2002;118(4):991–8. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2002.03761.xPulè M.A., Gullmann C., Dennis D. et al. Increased angiogenesis in bone marrow of children with acute lymphoblastic leukaemia has no prognostic significance. Br J Haematol 2002;118(4):991–8. DOI: 10.1046/j.1365­2141.2002.03761.xBellamy W.T. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in multiple myeloma and other hematopoietic malignancies. Semin Oncol 2001;28(6):551–9. DOI: 10.1016/S0093-7754(01)90023-5Klodzinskiy A.A., Ryzhko V.V., Sorkina O.M. et al. POEMS syndrome (a case report and literature review). Clinicheskaya oncogematologia = Clinical Oncohematology 2008;1(2):145–55. (In Russ.).Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О.М. и др. POEMS-­синдром (описание наблюдения и обзор литературы). Клиническая онкогематология 2008;1(2):145–55.Vaux D.L., Cory S., Adams J.M. bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c­myc to immortalize pre-­B cells. Nature 1988;335(6189):440–2. DOI: 10.1038/335440a0Vaux D.L., Cory S., Adams J.M. bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c­myc to immortalize pre­B cells. Nature 1988;335(6189):440–2. DOI: 10.1038/335440a0Larsson A., Sköldenberg E., Ericson H. Serum and plasma levels of FGF-­2 and VEGF in healthy blood donors. Angiogenesis 2002;5(1–2):107–10. DOI: 10.1023/A:1021588227705Zhou Z., Ju H., Sun M., Chen H. Serum vascular endothelial growth factor levels correlate with severity of retinopathy in diabetic patients: A systematic review and meta­analysis. Dis Markers 2019;2019:9401628. DOI: 10.1155/2019/9401628Podar K., Anderson K.C. Emerging therapies targeting tumor vasculature in multiple myeloma and other hematologic and solid malignancies. Curr Cancer Drug Targets 2011;11(9):1005–24. DOI: 10.2174/156800911798073113Rabitsch W., Sperr W., Lechner K. et al. Elevated vascular endothelial growth factor (VEGF) serum levels in idiopathic myelofibrosis. Leukemia 2001;15:976–80. DOI: 10.1038/sj.leu.2402124Kalitin N.N., Dudina G.A., Semochkin S.V., Karamysheva А.F. Analysis of VEGF-A/VEGFR1/VEGFR2 gene expression in patients with myelodysplastic syndrome. Terapevticheskii arkhiv = Therapeutic Archive 2017;89(7):39–44. (In Russ.). DOI: 10.17116/terarkh201789739-44Калитин Н.Н., Дудина Г.А., Семочкин С.В., Карамышева А.Ф. Анализ экспрессии генов VEGF-A/VEGFR-1/VEGFR-2 у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Терапевтический архив 2017;89(7):39–44. DOI: 10.17116/terarkh-201789739­-44Dincaslan H.U., Yavuz G., Unal E. et al. Does serum soluble vascular endothelial growth factor levels have different importance in pediatric acute leukemia and malignant lymphoma patients? Pediatr Hematol Oncol 2010;27(7):503–16. DOI: 10.3109/08880018.2010.493574Leblebisatan G., Antmen B.L., Sasmaz I. et al. Vascular endothelial growth factor levels in childhood acute lymphoblastic and myeloblastic leukemia. Indian J Hematol Blood Transfus 2012;28(1):24–8. DOI: 10.1007/s12288-011-0102-2Tang Y.T., Jiang F., Guo L. et al. The soluble VEGF receptor 1 and 2 expression in cerebral spinal fluid as an indicator for leukemia central nervous system metastasis. J Neurooncol 2013;112(3): 329–38. DOI: 10.1007/s11060-013-1066-xHiramatsu A., Miwaa H., Shikamia M. et al. Disease­-specific expression of VEGF and its receptors in AML cells: possible autocrine pathway of VEGF/type1 receptor of VEGF in t(15;17) AML and VEGF/type2 receptor of VEGF in t(8;21) AML. Leuk Lymphoma 2006;47(1):89–95. DOI: 10.1080/10428190500270386Hiramatsu A., Miwaa H., Shikamia M. et al. Disease­specific expression of VEGF and its receptors in AML cells: possible autocrine pathway of VEGF/type1 receptor of VEGF in t(15;17) AML and VEGF/type2 receptor of VEGF in t(8;21) AML. Leuk Lymphoma 2006;47(1):89–95. DOI: 10.1080/10428190500270386Kim D.H., Lee N.Y., Lee M.H. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene (VEGFA) polymorphism can predict the prognosis in acute myeloid leukaemia patients. Br J Haematol 2008;140(1):71–9. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06887.xSantos S.C.R., Dias S. Internal and external autocrine VEGF/KDR loops regulate survival of subsets of acute leukemia through distinct signaling pathways. Blood 2004;103(10):3883–9. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1634Gerber H.P., Malik A.K., Solar G.P. et al. VEGF regulates haematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism. Nature 2002;417(6892):954–8. DOI: 10.1038/nature00821Padró T., Bieker R., Ruiz S. et al. Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its cellular receptor KDR (VEGFR-­2) in the bone marrow of patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2002;16(7):1302–10. DOI: 10.1038/sj.leu.2402534Song M., Wang H., Ye Q. Increased circulating vascular endothelial growth factor in acute myeloid leukemia patients: a systematic review and meta­analysis. Syst Rev 2020;9(1):103. DOI: 10.1186/s13643-020-01368-9Jeha S., Smithb F.O., Estey E. et al. Comparison between pediatric acute myeloid leukemia (AML) and adult AML in VEGF and KDR (VEGF­R-2) protein levels. Leuk Res 2002;26(4):399–402. DOI: 10.1016/s0145-2126(01)00149-­7Jeha S., Smithb F.O., Estey E. et al. Comparison between pediatric acute myeloid leukemia (AML) and adult AML in VEGF and KDR (VEGF­R-2) protein levels. Leuk Res 2002;26(4):399–402. DOI: 10.1016/s0145-2126(01)00149­7Münch V., Trentin L., Herzig J. et al. Central nervous system involvement in acute lymphoblastic leukemia is mediated by vascular endothelial growth factor. Blood 2017;130(5):643–54. DOI: 10.1182/blood-2017-03-769315Izraeli S., Eckert C. Targeted therapy of CNS leukemia? Blood 2017;130(5):562–3. DOI: 10.1182/blood-2017-06-788430Kato I., Nishinaka Y., Nakamura M. et al. Hypoxic adaptation of leukemic cells infiltrating the CNS affords a therapeutic strategy targeting VEGFA. Blood 2017;129(23):3126–9. DOI: 10.1182/blood-2016-06-721712Tang Y.T., Jiang F., Guo L. et al. Expression and significance of vascular endothelial growth factor A and C in leukemia central nervous system metastasis. Leuk Res 2013;37(4):359–66. DOI: 10.1016/j.leukres.2012.10.008