OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press87010.17650/1818-8346-2023-18-4-78-89RARE AND COMPLEX CLINICAL SITUATIONS: DIAGNOSIS AND TREATMENT CHOICEРЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ: ДИАГНОСТИКА И ВЫБОР ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯTargeted therapy for advanced forms of systemic mastocytosis in real clinical practiceТаргетная терапия продвинутых форм системного мастоцитоза в реальной клинической практикеhttps://orcid.org/0000-0002-1384-1621ShikhbabaevaD. I.ШихбабаеваД. И.
Russian Federation

Dzhariyat I. Shikhbabaeva

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

Джарият Исмаиловна Шихбабаева 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17

djeri.shih@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3669-0141VinogradovaO. Yu.ВиноградоваО. Ю.
Russian Federation

Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy, Faculty of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528,

1 Samory Mashela St., Moscow 117997, 

1 Ostrovityanova St., Moscow 117997

Кафедра онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17,

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1,

117997 Москва, ул. Островитянова, 1

https://orcid.org/0000-0001-9524-7070NeverovaA. L.НевероваА. Л.
Russian Federation

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17

https://orcid.org/0000-0002-5658-9729PankrashkinaM. M.ПанкрашкинаМ. М.
Russian Federation

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17

https://orcid.org/0000-0002-7869-209XChernikovM. V.ЧерниковМ. В.
Russian Federation

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17

https://orcid.org/0009-0005-7665-4160DetkinaE. O.ДеткинаЕ. О.
Russian Federation

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17

KobzevYu. N.КобзевЮ. Н.
Russian Federation

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17

MalakhoS. G.МалахоС. Г.
Russian Federation

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 12528

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17

https://orcid.org/0000-0002-9368-6050PtushkinV. V.ПтушкинВ. В.
Russian Federation

Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy, Faculty of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; Department of Hematology and Transfusiology named after. acad. I.A. Kassirskiy and A.I. Vorobyov, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia

Build 17, 5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284,

1 Samory Mashela St., Moscow 117997, 

1 Ostrovityanova St., Moscow 117997,

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

Кафедра онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;

Кафедра гематологии и трансфузиологии им. акад. И.А. Кассирского и А.И. Воробьева ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17,

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1,

117997 Москва, ул. Островитянова, 1,

125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

Moscow City Hematology Center, S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentМосковский городской гематологический центр ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы»Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииMoscow City Hematology Center, S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaМосковский городской гематологический центр ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы»N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииRussian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of RussiaФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РоссииФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России0912202318478890712202307122023https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/870

Background. Mastocytosis is a heterogeneous group of diseases that are characterized by excessive proliferation and accumulation of clonal (neoplastic) mast cells in one or more organs. Advanced variants of systemic mastocytosis (aggressive systemic mastocytosis, systemic mastocytosis associated with hematological neoplasm, and mast cell leukemia) are characterized by infiltration of organs by mast cells, which leads to organs dysfunction. Such patients require a more active approach and the use of cytoreductive therapy. Available therapeutic options include imatinib, interferon-alpha, cladribine. Only one of the targeted drugs is registered in Russia – midostaurin. Midostaurin is a potent                    multikinase inhibitor that is active against KIT regardless of mutation status. Midostaurin has shown its effectiveness in clinical trials, however, we know that data from real clinical practice often differ from clinical studies due to the characteristics of patients (preserved comorbid status, stable disease parameters) traditionally included in clinical trials.

Aim. To evaluate the effectiveness and safety of midostaurin in patients with advanced variants of systemic mastocytosis in real clinical practice.

Materials and methods. This work analyzed 13 patients (7 (54 %) men and 6 (46 %) women) who received midostaurin therapy for systemic mastocytosis (aggressive systemic mastocytosis – 9 (69 %), systemic mastocytosis associated with a hematological neoplasm – 4 (31 %)). The median age of patients when the diagnosis was verified was 73 (61–87) years, the median age when midostaurin was prescribed was 74 (61–88) years. According to the International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM) based on clinical variables, patients are classified as follows groups: SM1 – 1 (8 %) patient, SM2 – 3 (23 %), SM3 – 8 (61 %), SM4 – 1 (8 %).

Results. As a result of therapy, clinical improvement was achieved in 10 (77 %) patients, and stabilization in 3 (23 %) patients. During midostaurin therapy, grade I–II adverse events were noted from the gastrointestinal tract: nausea in 5 patients (38 %), vomiting in 2 (15 %), diarrhea in 6 (46 %). Hematological toxicity of grade I–II was also observed: anemia in 6 (46 %) patients, thrombocytopenia in 5 (38 %) patients. The median overall survival in the group was not achieved. The 2-year overall survival rate was 75 %.

Conclusion. The study results suggest the potential efficacy and safety of midostaurin in patients with aggressive systemic mastocytosis and systemic mastocytosis associated with hematological malignancies.

Введение. Мастоцитоз – гетерогенная группа заболеваний, которые характеризуются чрезмерной пролиферацией и накоплением клональных (неопластических) тучных клеток в одном или нескольких органах. продвинутые варианты системного мастоцитоза (агрессивный системный мастоцитоз, системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим новообразованием, и тучноклеточный лейкоз) отличаются инфильтрацией органов тучными клетками, которая ведет к нарушению функции органов. Для таких пациентов требуются более активный подход и применение циторедуктивной терапии. Доступные терапевтические варианты включают иматиниб, интерферон α, кладрибин. В России зарегистрирован только один из таргетных препаратов – мидостаурин. Мидостаурин является мощным мультикиназным ингибитором, активным в отношении KIT независимо от мутационного статуса. Мидостаурин показал свою эффективность в клинических исследованиях. Однако данные реальной клинической практики зачастую отличаются от результатов исследований в связи с особенностями пациентов, традиционно включаемых в клинические исследования (сохранный коморбидный статус, стабильные показатели заболевания).

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность мидостаурина у пациентов с продвинутыми вариантами системного мастоцитоза в реальной клинической практике.

Материалы и методы. проанализированы данные 13 пациентов (7 (54 %) мужчин и 6 (46 %) женщин), получавших терапию мидостаурином по поводу системного мастоцитоза: агрессивного системного мастоцитоза – 9 (69 %), системного мастоцитоза, ассоциированного с гематологическим новообразованием, – 4 (31 %). Медиана возраста пациентов при верификации диагноза составила 73 (61–87) года, медиана возраста при назначении мидостаурина – 74 (61–88) года. согласно Международной прогностической шкале оценки мастоцитоза (International prognostic scoring system for mastocytosis, IPSM) на основе клинических переменных пациенты отнесены к следующим группам: сМ1 – 1 (8 %) пациент, сМ2 – 3 (23 %), сМ3 – 8 (61 %), сМ4 – 1 (8 %).

Результаты. На фоне терапии у 10 (77 %) пациентов достигнуто клиническое улучшение, у 3 (23 %) – стабилизация состояния. при терапии мидостаурином нежелательные явления I–II степеней были отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – у 5 (38 %) пациентов, рвота – у 2 (15 %), диарея – у 6 (46 %). Также наблюдали гематологическую токсичность I–II степеней: анемию – у 6 (46 %) больных, тромбоцитопению – у 5 (38 %). Медиана общей выживаемости в группе не достигнута. Общая 2-летняя выживаемость составила 75 %.

Заключение. Результаты настоящего исследования позволяют предположить потенциальную эффективность и безопасность применения мидостаурина у пациентов с агрессивным системным мастоцитозом и системным мастоцитозом, ассоциированным с гематологическими новообразованиями.

systemic mastocytosisaggressive systemic mastocytosisKIT D816Vmidostaurinreal clinical practicetargeted therapyсистемный мастоцитозагрессивный системный мастоцитозKIT D816Vмидостауринреальная клиническая практикатаргетная терапияThe article was prepared based on the results of studies carried out at the expense of budgetary funds on the state assignment of the S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentСтатья подготовлена по результатам исследований, выполненных за счет бюджетных средств по государственному заданию ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. МосквыValent P., Akin C., Hartmann K. et al. Advances in the classifi cation and treatment of mastocytosis: current status and outlook toward the future. Cancer Res 2017;77(6):1261–70. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2234Nettleship E., Tay W. Rare forms of urticaria. Br Med J 1869;2:323.Ehrlich P. Beiträge zur Kenntnis der granulierten Bindegewebszellen und der eosinophilen Leukocyten [Contributions to the knowledge of granulated connective tissue cells and eosinophilic leukocytes (In German)]. Arch Anat Physiol 1879;7:166–9.Unna P.G. Beiträge zur Anatomie und Pathogeneses der Urticaria Simplex und Pigmentosa [Contributions to the anatomy and pathogenesis of urticaria simplex and pigmentosa (In German)]. Monatschr Prakt Dermatol Suppl Dermatol Stud 1887;3:9.Ellis J.M. Urticaria pigmentosa; a report of a case with autopsy. Arch Pathol 1949;48(5):426–35.Metcalfe D.D. Classification and diagnosis of mastocytosis: current status. J Investig Dermatol 1991;96(3):2S–4S.Valent P., Horny H.P., Escribano L. et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res 2001;25(7):603–25. DOI: 10.1016/s0145-2126(01)00038-8Valent P., Horny H.P., Li C.Y. et al. Mastocytosis (mast cell disease). In: World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Eds.: E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman. Lyon, France: IARC Press, 2001. Pp. 291–302.Horny H.P., Akin C., Metcalfe D.D. et al. Mastocytosis (mast cell disease). In: World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon, France: IARC Press, 2008. Pp. 54–63.Horny H.P., Akin C., Arber D. et al. Mastocytosis. In: World Health Organization (WHO) Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon, France: IARC Press, 2017. Pp. 62–69.Valent P., Akin C., Sperr W.R. et al. New insights into the pathogenesis of mastocytosis: emerging concepts in diagnosis and therapy. Ann Rev Pathol 2023;18:361–86. DOI: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-042618Lim K.H., Tefferi A., Lasho T.L. et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113(23):5727–36. DOI: 10.1182/blood-2009-02-205237Trizuljak J., Sperr W.R., Nekvindová L. et al. Clinical features and survival of patients with indolent systemic mastocytosis defined by the updated WHO classification. Allergy 2020;75(8):1927–38. DOI: 10.1111/all.14248Zanotti R., Bonifacio M., Lucchini G. et al. Refined diagnostic criteria for bone marrow mastocytosis: a proposal of the European competence network on mastocytosis. Leukemia 2021;36(2):516–24. DOI: 10.1038/s41375-021-01406-yArock M., Sotlar K., Akin C. et al. KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia 2015;29(6):1223–32. DOI: 10.1038/leu.2015.24Akin C., Fumo G., Yavuz A.S. et al. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood 2004;103(8):3222–5. DOI: 10.1182/blood-2003-11-3816Alvarez-Twose I., González P., Morgado J.M. et al. Complete response after imatinib mesylate therapy in a patient with welldifferentiated systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2012;30:e126–9. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.9973Zhang L.Y., Smith M.L., Schultheis B. et al. A novel K509I mutation of KIT identified in familial mastocytosis – in vitro and in vivo responsiveness to imatinib therapy. Leuk Res 2006;30(4):373–8. DOI: 10.1016/j.leukres.2005.08.015Chan E.C., Bai Y., Kirshenbaum A.S. et al. Mastocytosis associated with a rare germline KIT K509I mutation displays a welldifferentiated mast cell phenotype. J Allergy Clin Immunol 2014;134(1):178–87. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.12.1090De Melo Campos P., Machado-Neto J.A., Scopim-Ribeiro R. et al. Familial systemic mastocytosis with germline KIT K509I mutation is sensitive to treatment with imatinib, dasatinib and PKC412. Leuk Res 2014;38(10):1245–51. DOI: 10.1016/j.leukres.2014.07.010Nedoszytko B., Arock M., Lyons J.J. et al. Clinical impact of inherited and acquired genetic variants in mastocytosis. Int J Mol Sci 2021;22(1):411–28. DOI: 10.3390/ijms22010411Pardanani A., Lim K.H., Lasho T.L. et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood 2009;114(18):3769–72. DOI: 10.1182/blood-2009-05-220145Sperr W.R., Kundi M., Alvarez-Twose I. et al. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2019;6(12):e638–49. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30166-8Pardanani A., Shah S., Mannelli F. et al. Mayo alliance prognostic system for mastocytosis: Clinical and hybrid clinical-molecular models. Blood Adv 2018;2(21):2964–72. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018026245Jawhar M., Schwaab J., Бlvarez-Twose I. et al. Mutation-adjusted risk score for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2019;37(31):2846–56. DOI: 10.1200/JCO.19.00640Buonomo A., Nucera E., Criscuolo M. Treatment of indolent and advanced systemic mastocytosis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2022;14(1):e2022040. DOI: 10.4084/MJHID.2022.040Gotlib J., Kluin-Nelemans H.C., George T.I. et al. Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016;374(26):2530–41. DOI: 10.1056/NEJMoa1513098DeAngelo D.J., George T.I., Linder A. et al. Efficacy and safety of midostaurin in patients with advanced systemic mastocytosis: 10-year median follow-up of a phase II trial. Leukemia 2018;32(2):470–8. DOI: 10.1038/leu.2017.234Szudy-Szczyrek A., Bachanek-Mitura O., Gromek T. et al. Realworld efficacy of midostaurin in aggressive systemic mastocytosis. J Clin Med 2021;10(5):1109. DOI: 10.3390/jcm10051109Gajra A., Klink A.J., Chopra D., Feinberg B. Real-world utilization of midostaurin among patients with systemic mastocytosis (SM). Blood 2019;134(Suppl 1):5378.Gotlib J., Pardanani A., Akin C. et al. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis. Blood 2013;121(13):2393–401. DOI: 10.1182/blood-2012-09-458521Schwaab J., do O. Hartmann N.C., Naumann N. et al. Importance of adequate diagnostic workup for correct diagno sis of advanced systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8(9):3121–7.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.05.005Lim K.H., Pardanani A., Butterfield J.H. et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol 2009;84(12):790–4. DOI: 10.1002/ajh.21561Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2017 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 2016;91(11):1146–59. DOI: 10.1002/ajh.24553National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of mastocytosis. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2021;66(2):280–311. (In Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-280-311Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению мастоцитоза. Гематология и трансфузиология 2021;66(2):280–311. DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-280-311Longley B.J., Reguera M.J., Ma Y. Classes of c-KIT activating mutations: Proposed mechanisms of action and implications for disease classification and therapy. Leuk Res 2001;25(7):571–6. DOI: 10.1016/s0145-2126(01)00028-5