OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press84510.17650/1818-8346-2023-18-3-134-139SUPPORTIVE THERAPY ASPECTSАСПЕКТЫ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИToxicity of L-asparaginase drugs in acute lymphoblastic leukemia treatmentТоксические эффекты препаратов L-аспарагиназы при лечении острого лимфобластного лейкозаhttps://orcid.org/0000-0002-1469-2365ValievT. T.ВалиевТ. Т.
Russian Federation

Timur Teymurazovich Valiev

115478

23 Kashirskoe Shosse

119991

Build. 2, 8 Trubetskaya St.

Moscow

Тимур Теймуразович Валиев

115478

Каширское шоссе, 23

119991

ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Москва

timurvaliev@mail.ruResearch Institute of Pediatric Oncology and Hematology, N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaНИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииI. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)130920231831341391309202313092023https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/845

   Currently no therapy of acute lymphoblastic leukemia is conceivable without L-asparaginase drugs, with its antileukemic effect by extracellular asparagine depletion, thus preventing its admission to leukemic cell. Besides high antitumor effect, L-asparaginase drugs have side and toxic effects, such as hypersensitivity reactions, thrombosis, pancreatitis / pancreatic necrosis, and hepatotoxicity. For L-asparaginase safety profile improvement a technology of pegylation was lay down and PEG-aspargase drug produced. This drug has less toxic effects and recommended as first-line therapy of acute lymphoblastic leukemia. Drug monitoring for assessment the effectiveness and toxicity of L-asparaginase is optimal. Such therapy individualization helps for L-asparaginase dose finding and decrease frequency and severity of side effects.

   Современная терапия острого лимфобластного лейкоза невозможна без препаратов L-аспарагиназы, обладающих выраженным антилейкемическим эффектом за счет разрушения аспарагина во внеклеточной среде, и таким образом предотвращения его поступления в лейкемическую клетку. Помимо выраженного противоопухолевого действия препаратам L-аспарагиназы свойственны побочные и токсические эффекты, центральное место среди которых занимают реакции гиперчувствительности, тромбозы, панкреатиты / панкреонекрозы, гепатотоксичность. В целях повышения профиля безопасности L-аспарагиназы была предложена технология пегилирования и создан препарат ПЕГ-аспаргаза, который обладает менее выраженными токсическими эффектами и рекомендован для 1‑й линии терапии острого лимфобластного лейкоза. Для оценки эффективности терапии препаратами L-аспарагиназы оптимальным является определение активности аспарагиназы в сыворотке крови. Подобная индивидуализация терапии помогает эффективно подобрать дозу L-аспарагиназы, уменьшить частоту и степень выраженности побочных и токсических эффектов.

L-asparaginasePEG-asparaginasetoxicityacute lymphoblastic leukemiaL-аспарагиназа, ПЕГ-аспарагиназа, токсичность, острый лимфобластный лейкозThe work was performed without external fundingРабота выполнена без спонсорской поддержкиBatool T., Makky E.A., Jalal M., Yusoff M.M. A comprehensive review on L-asparaginase and its applications. Appl Biochem Biotechnol 2016;178(5):900–23. DOI: 10.1007/s12010-015-1917-3Fonseca M.H.G., Fiúza T.D.S., Morais S.B. et al. Circumventing the side effects of L-asparaginase. Biomed Pharmacother 2021;139:111616. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111616L-asparaginase. Russian Register of Medicinal Products. Available at: https://www.rlsnet.ru/drugs/l-asparaginaza-763. (In Russ.).L-Аспарагиназа (L-Asparaginase). Регистр лекарственных средств России. Доступно по: https://www.rlsnet.ru/drugs/l-asparaginaza-763.Lubkowski J., Wlodawer A. Structural and biochemical properties of L-asparaginase. FEBS J 2021;288(14):4183–209. DOI: 10.1111/febs.16042Goroshkova M.Yu. Intensive use of COLI-asparaginase in the MV 2002 protocol: results of a randomized study in patients with acute lymphoblastic leukemia of the standard risk group. Dis. … candidate of medical sciences. Moscow, 2008. (In Russ.).Горошкова М.Ю. Интенсивное применение COLI-аспарагиназы в протоколе МВ 2002: результаты рандомизированного исследования у больных с острым лимфобластным лейкозом стандартной группы риска. Дис. … канд. мед. наук. М., 2008.Lopez-Santillan M., Iparraguirre L., Martin-Guerrero I. et al. Review of pharmacogenetics studies of L-asparaginase hypersensitivity in acute lymphoblastic leukemia points to variants in the GRIA1 gene. Drug Metab Pers Ther 2017;32(1):1–9. DOI: 10.1515/dmpt-2016-0033Dinkina Yu.V., Belogurova M.B. Possibilities of personification of therapy in pediatric oncology: literature review. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i oncologii = Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology 2021;8(4):71–80. (In Russ.). DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-71-80Динкина Ю.В., Белогурова М.Б. Возможности персонификации терапии в детской онкологии : обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(4): 71–80. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-71-80Hijiya N., van der Sluis I.M. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2016;57(4):748–57. DOI: 10.3109/10428194.2015.1101098Pokrovskiy V.S., Treshchalina E.M. Enzymes in oncohematology: relevant direction of experimental studies and prospects for clinical use. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice 2014;7(1):28–38. (In Russ.).Покровский В.С., Трещалина Е.М. Ферментные препараты в онкогематологии: актуальные направления экспериментальных исследований и перспективы клинического применения. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2014;7(1):28–38.Schmidt M.P., Ivanov A.V., Coriu D., Miron I.C. L-Asparaginase toxicity in the treatment of children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Med 2021;10(19):4419. DOI: 10.3390/jcm10194419Meghavarnam A.K., Salah M., Sreepriya M., Janakiraman S. Growth inhibitory and proapoptotic effects of l-asparaginase from Fusarium culmorum ASP-87 on human leukemia cells (Jurkat). Fundam Clin Pharmacol 2017;31(3):292–300. DOI: 10.1111/fcp.12257Abd El-Baky H.H., El-Baroty G.S. Spirulina maxima L-asparaginase: Immobilization, Antiviral and Antiproliferation Activities. Recent Pat Biotechnol 2020;14(2):154–63. DOI: 10.2174/1872208313666191114151344Avramis V.I., Sencer S., Periclou A.P. et al. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood 2002;99(6):1986–94. DOI: 10.1182/blood.v99.6.1986Stensig Lynggaard L., Rank C.U., Als-Nielsen B. et al. PEGasparaginase treatment regimens for acute lymphoblastic leukaemia in children: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2023;5(5):CD014570. DOI: 10.1002/14651858.CD014570.pub2Asselin B., Rizzari C. Asparaginase pharmacokinetics and implications of therapeutic drug monitoring. Leuk Lymphoma 2015;56(8):2273–80. DOI: 10.3109/10428194.2014.1003056Chiu M., Taurino G., Bianchi M.G. et al. Asparagine synthetase in cancer: beyond acute lymphoblastic leukemia. Front Oncol 2020;9:1480. DOI: 10.3389/fonc.2019.01480Cooper S.L., Young D.J., Bowen C.J. et al. Universal premedication and therapeutic drug monitoring for asparaginase-based therapy prevents infusion-associated acute adverse events and drug substitutions. Pediatr Blood Cancer 2019;66(8):e27797. DOI: 10.1002/pbc.27797Marini B.L., Brown J., Benitez L. et al. A single-center multidisciplinary approach to managing the global Erwinia asparaginase shortage. Leuk Lymph 2019;60(16):2854–68. DOI: 10.1080/10428194.2019.1608530