Background. Tumor cell proliferation in acute myeloid leukemia (AML) may manifest with high leukocyte counts. In our work, we evaluate the association of high leukocyte counts with individual mutations, as well as their total contribution to the development of leukocytosis in AML. The results obtained should improve our understanding of pathogenic mechanisms leading to the leukocytosis in AML.
Aim. To study the genetic landscape of AML with leukocytosis.
Materials and methods. The laboratory data of 214 AML patients admitted to the National Medical Research Center for Hematology (Moscow) from 2010 to 2022 were retrospectively examined. Real-time PCR, capillary electrophoresis and NGS (next generation sequencing) methods were used to detect mutations of FLT3, NPM1, CEBPA, IDH1/2, DNMT3A, TET2 genes, and CBFB::MYH11, RUNX1::RUNX1T1 chimeric gene transcripts.
Results. Mutations of the FLT3 gene (odds ratio 5.45; p < 0.0001), inv(16)/CBFB::MYH11 (odds ratio 10.03; p = 0.0009) are most associated with leukocyte counts higher than 30 × 109 / L in the debut of AML. Translocation t(8;21)/RUNX1::RUNX1T1 and adverse cytogenetic aberrations, such as -5/del(5q); -7 / del(7q); -17 / abn(17p), complex and monosomic karyotype were significantly associated with leukocyte counts lower than 30 × 109 / L at the time of disease manifestation (p < 0.0001). In the group of patients with intermediate cytogenetic risk bearing only IDH1/2, DNMT3A, and TET2 gene mutations, leukocyte counts at AML debut were significantly lower, whereas the most pronounced leukocytosis was observed in patients with a combination of driver mutations with IDH1/2, DNMT3A, and TET2 gene mutations or FLT3, NPM1, and CEBPA gene mutations.
Conclusion. In addition to the individual effect of certain genetic lesions and cytogenetic aberrations on the proliferative potential of tumor cells, there is a total contribution of various types of genetic events to the development of leukocytosis in AML. High leukocyte counts at the time of AML manifestation in patients with intermediate cytogenetic risk can serve as an indirect marker of the presence of a large number of genetic aberrations with a combination of IDH1/2, DNMT3A, and TET2 gene mutations or FLT3, NPM1, and CEBPA gene mutations.
Введение. Одно из проявлений пролиферации опухолевых клеток при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) – лейкоцитоз. В работе мы оцениваем ассоциацию отдельных мутаций с лейкоцитозом, а также их суммарный вклад в развитие лейкоцитоза при ОМЛ. Полученные результаты помогут лучше понять патогенетический механизм развития лейкоцитоза при ОМЛ.
Цель исследования – изучить генетический ландшафт ОМЛ, протекающих с лейкоцитозом.
Материалы и методы. Ретроспективно были исследованы лабораторные данные 214 пациентов с ОМЛ, наблюдавшихся в НМИЦ гематологии (Москва) с 2010 по 2022 гг. Для выявления мутаций генов FLT3, NPM1, CEBPA, IDH1/2, DNMT3A, TET2, химерных транскриптов CBFB::MYH11 и RUNX1::RUNX1T1 использовали полимеразную цепную реакцию в реальном времени, капиллярный электрофорез и секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS).
Результаты. Мутации гена FLT3 (отношение шансов 5,45; p < 0,0001), inv(16) / CBFB::MYH11 (отношение шансов 10,03; p = 0,0009) в наибольшей степени ассоциированы с лейкоцитозом >30 × 109 / л в дебюте ОМЛ. Транслокация t(8;21) / RUNX1::RUNX1T1 и неблагоприятные цитогенетические нарушения, такие как -5 / del(5q), -7 / del(7q), -17/abn(17p), комплексный и моносомный кариотип, статистически значимо ассоциированы с количеством лейкоцитов < 30 × 109 / л на момент манифестации заболевания (p < 0,0001). У пациентов группы промежуточного цитогенетического риска только с мутациями генов эпигенетических факторов IDH1/2, DNMT3A и TET2 было статистически значимо ниже количество лейкоцитов в дебюте ОМЛ, тогда как наиболее выраженные лейкоцитозы наблюдались у пациентов, имеющих сочетание драйверных мутаций, мутаций генов эпигенетических факторов IDH1/2, DNMT3A, TET2 и мутаций FLT3, NPM1, CEBPA.
Заключение. Помимо различного влияния отдельных генетических и цитогенетических нарушений на пролиферативный потенциал опухолевых клеток существует суммарный вклад разного типа генетических событий в развитие лейкоцитоза при ОМЛ. Высокие уровни лейкоцитов на момент манифестации ОМЛ у пациентов с промежуточным цитогенетическим риском могут служить косвенным маркером наличия большого количества генетических аберраций и сочетания мутаций генов эпигенетических факторов IDH1/2, DNMT3A, TET2 и мутаций FLT3, NPM1, CEBPA.