Background. Patients with B-cell lymphoma have an extremely unfavorable prognosis after relapse or in case of refractoriness to the first and consecutive lines of immunochemotherapy with the anti-CD19 CAR-T cells being the only therapeutic option to such patients. the manual preparation of anti-CD19 CAR-T lymphocytes was reproduced in the N. N. Alexandrov republican research and practical center for oncology and medical radiology (Minsk). Their safety was demonstrated.
Aim. To estimate safety, tolerability and efficacy of the in-house CAR-T cells, including objective response rate, progression-free and overall survival.
Materials and methods. The second generation anti-CD19 chimeric antigen receptor contained an anti-CD19 antibody scFv fragment, CD28 transmembrane domain, 4-1BB and CD3z signaling domains. the coding sequence was cloned into the lentiviral vector S4. The cell product was obtained by expansion of CD4- and CD8-positive lymphocytes populations with IL-7 and IL-15 after initial activation and lentiviral transduction with vector S4. CAR-T cells were infused into 8 patients with refractory forms of B-cell lymphoma after the preliminary lymphodepleting chemotherapy. Persistence of CAR-T cells was assessed by flow cytometry. therapeutic efficiency was assessed by positron emission tomography-computed tomography with 18F-fluorodeoxyglucose.
Results. Expansion of CAR-T cells with resulting b-cell aplasia was observed in all patients. the median of observation was 113 days (range 22–529 days). objective response rate was 100 %, complete remission was observed in 6 patients, partial response – in 1 patient. One patient died because of complications before the clinical response. Overall survival was 88 ± 12 %. cytokine release syndrome and neurotoxicity were not observed in 6 out of 8 patients despite a high tumor burden.
Conclusion. Our study demonstrated efficiency and safety of the in-house CAR-T cells for the treatment of patients with refractory B-cell lymphomas.
Введение. Пациенты с В-клеточной лимфомой с рецидивом или рефрактерностью к проводимому иммунохимиотерапевтическому лечению 2-й и последующих линий имеют крайне неблагоприятный прогноз. На сегодняшний день единственным вариантом лечения является терапия Т-клетками, несущими на себе химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor, CAR). В РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова (Минск) отработана технология мануального изготовления анти-CD19 CAR-T-лимфоцитов и показана их безопасность.
Цель исследования – оценить эффективность CAR-Т-клеточной терапии, включая частоту объективного ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, а также безопасность и переносимость данной терапии.
Материалы и методы. Анти-CD19 химерный рецептор 2-го поколения был сконструирован из анти-CD19 scFv-фрагмента антитела, трансмембранного домена CD28, сигнальных доменов белков 4-1BB и CD3z и трансдуцирован в Т-лимфоциты в составе лентивирусного вектора S4. Клеточный продукт был получен путем сепарации и раздельного процессинга CD4- и CD8-лимфоцитов в присутствии интерлейкинов 7 и 15. CAR-T-клеточная терапия проведена 8 пациентам с рефрактерными формами агрессивных В-клеточных лимфом с предшествующей лимфодеплецирующей химиотерапией. Оценку экспансии и персистенции CAR-Т-клеток проводили методом проточной цитометрии.Эффективность терапии оценивали по результатам позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с 18F-фтордезоксиглюкозой.
Результаты. После введения экспансия CAR-T-клеток отмечалась у всех 8 пациентов, что сопровождалось В-клеточной аплазией. Медиана наблюдения составила 113 (22–529) дней. Частота объективного ответа составила 100 % (7 из 7 пациентов), полная ремиссия достигнута у 6 пациентов, частичная – у 1; 1 пациент умер от осложнений до достижения клинического ответа. Общая выживаемость составила 88 ± 12 %. Синдром выброса цитокинов и нейротоксичность отсутствовали у 6 из 8 пациентов, несмотря на большую опухолевую нагрузку.
Заключение. Продемонстрированы эффективность и безопасность локально изготовленных CAR-T-клеток для лечения пациентов с рефрактерным течением агрессивных В-клеточных лимфом.