OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press82310.17650/1818-8346-2023-18-2-87-99SUPPORTIVE THERAPY ASPECTSАСПЕКТЫ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИIn vitro activity of cefepime / sulbactam and biapenem against Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa isolated from blood culture from patients with hematological diseases: results of a multicenter studyЧувствительность in vitro цефепима / сульбактама и биапенема в отношении Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa, выделенных из гемокультуры от пациентов с гематологическими заболеваниями: результаты многоцентрового исследованияhttps://orcid.org/0000-0001-5973-5763KlyasovaG. A.КлясоваГ. А.
Russian Federation

Galina Aleksandrovna Klyasova

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia

Галина Александровна Клясова 

Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

klyasova.g@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3919-1150FedorovaA. V.ФёдороваА. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia

Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0002-1127-3333KhrulnovaS. A.ХрульноваС. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia

Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

https://orcid.org/0000-0001-9308-9259FrolovaI. N.ФроловаИ. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia

Россия, 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4

VetokhinaA. V.ВетохинаА. В.
Russian Federation

100 Yubileynyy Mikrorayon, Irkutsk 664049, Russia

Россия, 664049 Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100

MolchanovaI. V.МолчановаИ. В.
Russian Federation

70 Vorovskogo St., Chelyabinsk 454048, Russia

Россия, 454048 Челябинск, ул. Воровского, 70

https://orcid.org/0000-0001-7452-6994KutsevalovaO. Yu.КуцеваловаО. Ю.
Russian Federation

63 14th liniya St., Rostov-on-Don 344037, Russia

Россия, 344037 Ростов-на-Дону, 14‑я линия, 63

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РоссииIrkutsk Regional Clinical Hospital, winner of the “Mark of the Honor” awardГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница»Chelyabinsk Regional Clinical HospitalГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница»National Medical Research Centre for Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России300520231821503202330052023https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/823

Background. Activity against Gram negative bacteria, including Pseudomonas aeruginosa, is required for first line antibiotic therapy in patients with febrile neutropenia.

Aim. To study in vitro activity of cefepime / sulbactam and biapenem against Enterobacterales and P. aeruginosa strains in patients with bloodstream infection and hematologic diseases.

Materials and methods. Susceptibility of cefepime / sulbactam and biapenem in comparison to anibiotics used for febrile neutropenia was studied among Escherichia coli (n = 100), Klebsiella pneumoniae (n = 100), Enterobacter cloacae complex (n = 30), and P. aeruginosa (n = 70) isolated from blood culture (2017–2021) from patients with hematological diseases and infection in 4 Russian hospitals. Activity was determined by broth microdilution method, interpretation was according to Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2022) and European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST , 2022) criteria, for cefepime / sulbactam we used cefepime criteria. The values of the minimum inhibitory concentration (MIC), MIC50 and MIC90 were studied.

Results. MIC90 of cefepime / sulbactam were lower in comparison with piperacillin / tazobactam for E. coli without extended spectrum beta-lactamase (ESBL) production (0.125 μg / mL vs 1 μg / mL), K. pneumoniae without ESBL-production (0.125 μg / mL vs 2 μg / mL), K. pneumoniae with ESBL-production (32 μg / mL vs 128 μg / mL) with comparable frequency of resistant strains. For P. aeruginosa, preference of cefepime / sulbactam over piperacillin / tazobactam were found both by lower MIC90 (8 μg / mL vs 32 μg / mL) and by lower frequency of resistant strains according to EUCAST criteria (4.3 % vs 25.7 %). The MIC90 values of cefepime / sulbactam compared to cefepime and ceftazidime were 4 times lower for K. pneumoniae with ESBL-production and for Enterobacter cloacea complex, 2–4 times lower for P. aeruginosa, 64 times lower for E. coli with ESBL production.

Values of biapenem MIC90 for E. coli without and with ESBL-production (0.032 μg / mL) were in intermediate position between meropenem and imipenem; for K. pneumoniae without ESBL-production – identical to imipenem (0.064 μg / mL), for K. pneumoniae with ESBL – minimal (0.064 μg / mL) against imipenem and meropenem; for E. cloacae – comparable to meropenem (0.032 μg / mL). For P. aeruginosa without carbapenemase production, the MIC50 / MIC90 values of biapenem (0.125 / 16 μg / mL) were minimal compared to meropenem (0.25 / 64 μg / mL) and imipenem (0.5 / 64 μg / mL).

Conclusion. The favorable in vitro activity of cefepime / sulbactam and biapenem are fully comply with the requirements for febrile neutropenia.

Введение. Требование, предъявляемое к назначению антибиотиков в 1‑й линии у пациентов с фебрильной нейтропенией, – наличие у них активности против грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку.

Цель исследования – изучить активность in vitro цефепима / сульбактама и биапенема в отношении штаммов Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa, выделенных от больных с инфекцией кровотока и гематологическими заболеваниями.

Материалы и методы. Изучение чувствительности к цефепиму / сульбактаму и биапенему в сравнении с антибиотиками, используемыми при фебрильной нейтропении, было проведено среди Escherichia coli (n = 100), Klebsiella pneumoniae (n = 100), Enterobacter cloacae complex (n = 30) и P. aeruginosa (n = 70), выделенных из гемокультуры (2017–2021 гг.) от пациентов с гематологическими заболеваниями и симптомами инфекции в 4 лечебных учреждениях России. Чувствительность определяли методом серийных микроразведений в бульоне, результаты интерпретировали по критериям CLS I (Институт клинических и лабораторных стандартов США, Clinical and Laboratory Standards Institute) 2022 г. и EU CAST (Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) 2022 г., для цефепима / сульбактама использовали критерии цефепима. Изучены значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), способной подавить видимый рост микроорганизмов in vitro, МПК50 (МПК антибиотика для 50 % штаммов) и МПК90 (МПК антибиотика для 90 % штаммов).

Результаты. Значения МПК90 цефепима / сульбактама в сравнении с пиперациллином / тазобактамом были ниже для E. coli без продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС ) (0,125 мкг / мл против 1 мкг / мл), для K. Pneumoniae без продукции БЛРС (0,125 мкг / мл против 2 мкг / мл), для K. pneumoniae с продукцией БЛРС (32 мкг / мл против 128 мкг / мл) при сопоставимой частоте устойчивых штаммов. Для P. aeruginosa выявлены преимущества цефепима / сульбактама над пиперациллином / тазобактамом как по более низким значениям МПК90 (8 мкг / мл против 32 мкг / мл), так и по меньшей частоте резистентных штаммов по критериям EUCAST (4,3 % против 25,7 %). Значения МПК90 цефепима / сульбактама в сравнении с цефепимом и цефтазидимом были ниже в 4 раза для K. Pneumoniae с продукцией БЛРС и для Enterobacter cloacae complex, в 2–4 раза для P. aeruginosa, в 64 раза для E. coli с продукцией БЛРС.

Значения МПК90 биапенема для E. coli без продукции БЛРС и с продукцией (0,032 мкг / мл) занимали промежуточную позицию между меропенемом и имипенемом; для K. pneumoniae без продукции БЛРС они были идентичны имипенему (0,064 мкг / мл), для K. pneumoniae с продукцией БЛРС – минимальными (0,064 мкг / мл) по сравнению c имипенемом и меропенемом; для E. cloacae – сопоставимы с меропенемом (0,032 мкг / мл). Для P. aeruginosa без продукции карбапенемаз значения МПК50 / МПК90 биапенема (0,125 / 16 мкг / мл) были минимальными в сравнении с меропенемом (0,25 / 64 мкг / мл) и имипенемом (0,5 / 64 мкг / мл).

Заключение. Продемонстрированные благоприятные результаты чувствительности цефепима / сульбактама и биапенема полностью соответствуют требованиям, предъявляемым к антибиотикам при фебрильной нейтропении, и по ряду показателей превосходят стандартно используемые препараты.

cefepime/sulbactambiapenemfebrile neutropeniaantibioticцефепим / сульбактамбиапенемфебрильная нейтропенияантибиотикParovichnikova E.N., Garmaeva T.Ts., Lazareva O.V. et al. A rationale for a new operational integrated quality and efficiency index for assessing the performance of hematological services in constituent entities of the Russian Federation. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2022;15(1):1–15. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-1-15Паровичникова Е.Н., Гармаева Т.Ц., Лазарева О.В. и др. Обоснование нового оперативного интегрального показателя для оценки качества и эффективности работы гематологической службы в субъектах Российской Федерации. Клиническая онкогематология 2022;15(1):1–15. DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-1-1-15Okhmat V.A., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N. et al. Spectrum and epidemiology of infection complications in patients with acute myeloid leukemia during induction and consolidation chemotherapy. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2017;62(1):9–15. (In Russ.). DOI: 10.18821/0234-5730/2017-62-1-9-15Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9–15. DOI: 10.18821/0234-5730/2017-62-1-9-15Okhmat V.A., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N. et al. Infections on different chemotherapy cycles in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with ALL-2009 protocol. Onkogematologiya = Oncohematology 2017;12(3):31–40. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-31-40Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Инфекционные осложнения у взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами на разных этапах химиотерапии по протоколу ОЛЛ-2009. Онкогематология 2017;12(3):31–40. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-3-31-40Akhmedov M.I., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N. et al. Bloodstream infections in different stage of reconstitution after first allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Onkogematologiya = Oncohematology 2022;17(1):121–34. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-1-121-134Ахмедов М.И., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Инфекции кровотока в разные фазы реконституции у больных после первой трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2022;17(1):121–34. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-1-121-134Klyasova G.A., Speranskaya L.L., Mironova A.V. et al. The pathogens causing sepsis in immunocompromized patients: structure and problems of antibiotic resistance. Results of a multicenter cooperative study. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2007;52(1):11–8. (In Russ.).Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология 2007;52(1):11–8.Rogacheva Yu.A., Popova M.O., Siniaev A.A. et al. Epidemiology and impact of colonization by multidrug-resistant Gram-negative bacteria on bloodstream infections in early phase of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaia khimioterapiya = Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2022;24(4):375–82. (In Russ.). DOI: 10.36488/cmac.2022.4.375-382Рогачева Ю.А., Попова М.О., Синяев А.А. и др. Колонизация нестерильных сайтов грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью и ее роль в развитии инфекций кровотока у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2022;24(4):375–82. DOI: 10.36488/cmac.2022.4.375-382Puerta-Alcalde P., Cardozo C., Marco F. et al. Changing epidemiology of bloodstream infection in a 25-years hematopoietic stem cell transplant program: current challenges and pitfalls on empiric antibiotic treatment impacting outcomes. Bone Marrow Transplant 2020;55(3):603–12. DOI: 10.1038/s41409-019-0701-3Averbuch D., Tridello G., Hoek J. et al. Antimicrobial resistance in gram-negative rods causing bacteremia in hematopoietic stem cell transplant recipients: Intercontinental prospective study of the Infectious Diseases Working Party of the European Bone Marrow Transplantation Group. Clin Infect Dis 2017;65(11): 1819–28. DOI: 10.1093/cid/cix646Diagnostic algorithms and program therapy for hematological diseases. Ed.: V.G. Savchenko. Moscow: Praktika, 2018. (In Russ.).Алгоритмы диагностики и программная терапия заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018.Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 32nd edn. CLSI supplement M100. Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, 2022.The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 12.0, 2022. Pp. 1–108. Available at: www.eucast.org.Woodford N., Fagan E.J., Ellington M.J. Multiplex PCR for rapid detection of genes encoding CTX-M extended-spectrum (beta)-lactamases. J Antimicrob Chemother 2006;57(1):154–5. DOI: 10.1093/jac/dki412Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013;98(12):1826–35. DOI: 10.3324/haematol.2013.091025Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Bykov A.O. Cefepime/sulbactam – a new innovative antibiotic for in-hospital treatment of severe infections and the implementation of carbapenem-replacement strategy to contain antibiotic resistance. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy 2021;66(3–4):82–98. (In Russ.). DOI: 10.24411/0235-2990-2021-66-3-4-82-98Яковлев С.В., Суворова М.П., Быков А.О. Цефепим/сульбактам – новый инновационный отечественный антибиотик для лечения тяжелых инфекций в стационаре и реализации карбапенем-замещающей стратегии сдерживания антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотерапия 2021; 66(3–4):82–98. DOI: 10.24411/0235-2990-2021-66-3-4-82-98Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Bykov A.O. et al. An open-label, multicenter, observational study of the effectiveness of the cefepime/sulbactam antibiotic (Maxictam®-AF) in patients with intra abdominal infection, nosocomial pneumonia or ventilatorassociated pneumonia (Study MAXI-2019). Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy 2020;65(11–12): 49–58. (In Russ.). DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-49-58Яковлев С.В., Суворова М.П., Быков А.О. и др. Открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование применения антибиотика цефепим/сульбактам (Максиктам®-АФ) у пациентов с абдоминальной инфекцией или нозокомиальной пневмонией или пневмонией, ассоциированной с ИВЛ (исследование МАКСИ-2019). Антибиотики и химиотерапия 2020;65(11–12):49–58. DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-49-58Suvorova M.P., Bykov A.O., Yakovlev S.V. et al. Effectiveness, safety and risk of selection of carbapenem-resistant bacteria in the treatment of severe in-hospital infections with cefepime/sulbactam in comparison with carbapenems. Anesteziologiya i reanimatologiya = Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2020;(3):59–69. (In Russ.). DOI: 10.17116/anaesthesiology202003159Суворова М.П., Быков А.О., Яковлев С.В. и др. Эффективность, безопасность и риск селекции резистентной микрофлоры при лечении тяжелых инфекций в стационаре препаратом с действующими веществами цефепим+[сульбактам] по сравнению с препаратами карбапенемов. Анестезиология и реаниматология 2020;(3):59–69. DOI: 10.17116/anaesthesiology202003159Barradell L.B., Bryson H.M. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994;47(3):471–505. DOI: 10.2165/00003495-199447030-00007Biron P., Fuhrmann C., Cure H. et al. Cefepime versus imipenemcilastatin as empirical monotherapy in 400 febrile patients with short duration neutropenia. CEMIC (Study Group of Infectious Diseases in Cancer). J Antimicrob Chemother 1998;42(4):511–8. DOI: 10.1093/jac/42.4.511Hikida M., Kawashima K., Yoshida M., Mitsuhashi S. Inactivation of new carbapenem antibiotics by dehydropeptidase-I from porcine and human renal cortex. J Antimicrob Chemother 1992;30(2):129–34. DOI: 10.1093/jac/30.2.129Li W., Jiao Z., Liu Y. et al. Role of organic anion transporter 3 in the renal excretion of biapenem and potential drug-drug interactions. Eur J Pharm Sci 2021;162:105814. DOI: 10.1016/ j.ejps.2021.105814Day I.P., Goudie J., Nishiki K., Williams P.D. Correlation between in vitro and in vivo models of proconvulsive activity with the carbapenem antibiotics, biapenem, imipenem/cilastatin and meropenem. Toxicol Lett 1995; 76(3):239–43. DOI: 10.1016/0378-4274 (95)80008-2Hikida M., Masukawa Y., Nishiki K., Inomata N. Low neurotoxicity of LJC 10,627, a novel 1 beta-methyl carbapenem antibiotic: inhibition of gamma-aminobutyric acidA, benzodiazepine, and glycine receptor binding in relation to lack of central nervous system toxicity in rats. Antimicrob Agents Chemother 1993;37(2):199–202. DOI: 10.1128/AAC.37.2.199Matsumoto F., Inoue M., Sakurai I. et al. A comparative study of biapenemand imipenem/cilastatin in lower respiratory infections. Jpn J Chemother 2000;48:45–67.Tarao F., Miura T., Saito A. et al. Pharmacokinetic study of biapenem. Jpn J Chemother 1996;44(10):769–75.Yakovlev S.V., Suvorova M.P. Biapenem: clinical and microbiological characteristics and the place of the new carbapenem in the treatment of severe infections in the hospital. Clinical pharmacologists’ point of view. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy 2022;67(5–6):81–91. (In Russ.). DOI: 10.37489/0235-2990-2022-67-5-6-81-91Яковлев С.В., Суворова М.П. Биапенем: клинико-микробиологическая характеристика и обсуждение места нового карбапенема в лечении тяжелых инфекций в стационаре. Точка зрения клинических фармакологов. Антибиотики и химиотерапия 2022;67(5–6):81–91. DOI: 10.37489/0235-2990-2022-67-5-6-81-91Ageevets V.A., Sulyan O.S., Avdeeva A.A. et al. Comparative activity of carbapenem antibiotics against gram-negative carbapenemase producers of different groups. Antibiotiki i khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy 2022;67(1–2):9–15. (In Russ.). DOI: 10.37489/0235-2990-2022-67-1-2-9-15Агеевец В.А., Сулян О.С., Авдеева А.А. и др. Сравнительная активность карбапенемовых антибиотиков в отношении грамотрицательных продуцентов карбапенемаз различных групп. Антибиотики и химиотерапия 2022;67(1–2):9–15. DOI: 10.37489/0235-2990-2022-67-1-2-9-15Jia B., Lu P., Huang W. et al. A multicenter, randomized controlled clinical study on biapenem and imipenem/cilastatin injection in the treatment of respiratory and urinary tract infections. Chemotherapy 2010;56(4):285–90. DOI: 10.1159/000319952Wang X., Zhang X., Zong Z. et al. Biapenem Study Collaborative Group. Biapenem versus meropenem in the treatment of bacterial infections: a multicenter, randomized, controlled clinical trial. Indian J Med Res 2013;138(6):995–1002.Yang F., Zhao X., Wu J.F. et al. A multicenter, open-label, randomized controlled clinical trial to compare biapenem with meropenem in the treatment of bacterial pneumonia and urinary tract infections. Chin J Infect Chemother 2007;7(2):73–8.