OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press81710.17650/1818-8346-2023-18-2-45-52NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯComparison of cytokine secretion and study of their effect on erythropoiesis in patients with malignant neoplasms with anemia of chronic disease, iron deficiency anemia, and their combinationСравнение секреции цитокинов, а также исследование их влияния на эритропоэз у пациентов со злокачественными новообразованиями с анемией хронических заболеваний, железодефицитной анемией и их сочетаниемhttps://orcid.org/0000-0001-5445-6028SakhinV. T.СахинВ. Т.
Russian Federation

Valery Timofeevich Sakhin

1 Novy, Krasnogorsk, Moscow region 143420, Russia

Валерий Тимофеевич Сахин 

Россия, 143420 Московская область, Красногорск, п. Новый, 1

SahinVT@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8396-1936KryukovE. V.КрюковЕ. В.
Russian Federation

6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg 194044, Russia

Россия,194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

https://orcid.org/0000-0001-6528-1059KazakovS. P.КазаковС. П.
Russian Federation

3 Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229, Russia

Build. 1, 2 / 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia

Россия, 105229 Москва, Госпитальная пл., 3

Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1, стр. 1

https://orcid.org/0000-0002-5913-9088SotnikovA. V.СотниковА. В.
Russian Federation

6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg 194044, Russia

Россия,194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

https://orcid.org/0000-0002-6901-6436GordienkoA. V.ГордиенкоА. В.
Russian Federation

6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg 194044, Russia

Россия,194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

https://orcid.org/0000-0003-2620-7328ZavartsevM. A.ЗаварцевМ. А.
Russian Federation

3 Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229, Russia

Россия, 105229 Москва, Госпитальная пл., 3

https://orcid.org/0000-0002-1309-7265RukavitsynO. A.РукавицынО. А.
Russian Federation

3 Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229, Russia

Россия, 105229 Москва, Госпитальная пл., 3

National Medical Research Center for High Medical Technologies – Central Military Clinical Hospital named after A. A. Vishnevskiy, Ministry of Defense of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр высоких медицинских технологий – Центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского» Минобороны РоссииS.M. Kirov Russian Military Medical Academy, Ministry of Defense of RussiaФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Минобороны РоссииMain Military Clinical Hospital named after N. N. Burdenko, Ministry of Defense of RussiaФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н. Н. Бурденко» Минобороны РоссииRussian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России300520231820203202327052023https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/817

Aim. To compare the secretion of interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in cancer patients with anemia of chronic disease (ACD), iron deficiency anemia (IDA) and a combination of these two anemia types. To assess the effect of the studied cytokines on erythropoiesis in patients with malignant neoplasms separately for each type of anemia studied.

Materials and methods. 106 patients with stage II–IV of solid malignant neoplasms were examined: 84 with anemia (55 men, 29 women, 67.1 ± 9.9 years), 22 without anemia (17 men, 5 women, mean age 60.2 ± 14.9 years). In accordance with Van Santen and Worwood criteria, by determining the transferrin saturation coefficient, ferritin concentrations, C-reactive protein, patients were divided into 4 groups: group 1 – patients with ACD, 31 (20 / 11 patients), 2 group – ACD / IDA, 28 (18 / 10 patients), group 3 – IDA, 25 (17 / 8 patients), group 4 (control) – 22 patients without anemia. In all patients, the number of erythrocytes, the concentration of hemoglobin, ferritin, C-reactive protein, transferrin saturation coefficient, IL-6, TNF-α, IL-10 were determined. For quantitative indicators, the arithmetic mean and interquartile range (IQR) were calculated. Significance of differences between several unrelated groups was determined using the Kruskal–Wallis test. To assess the relationship between variables, the Spearman correlation coefficient (r) was calculated.

Results. In the ACD group, the maximum IL-6 concentration was 73.3 (IQR 6.2–51), TNF-α – 24.4 (IQR 15.3–60.7) and IL-10 – 8.7 (IQR 4.7–12.1) compared with the ACH3 / IDA group (IL-6 – 9.3 [IQR 4.4–13.2], TNF-α – 7.2 [IQR 4.5–9.6] and IL-10 – 6.7 [IQR 4.1–11.4]), and the IDA group (IL-6 – 3.4 [IQR 1.4–5.9], TNF-α – 4.6 [IQR 3.7–6] and IL-10 – 2.5 [IQR 0–5]) (p <0.05). In the ACD group, the highest correlation coefficients were found between IL-6 and erythrocytes (r = –0.74) and hemoglobin (r = –0.88), between TNF-α and erythrocytes (r = –0.66) and hemoglobin (r = –0.77), between IL-10 and erythrocytes (r = –0.36) and hemoglobin (r = –0.63). In the IDA group, the correlation coefficients between cytokines, erythrocytes, and hemoglobin are low or absent.

Conclusion. In cancer patients, ACD, IDA, as well as their combination can occur. Increased cytokine secretion in ACD group patients is important due to the proven strong negative effect of cytokines on erythropoiesis. Further study of ACD pathogenesis is needed in order to improve treatment.

Цель исследования – сравнить секрецию интерлейкинов (ИЛ) 6 и 10, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) у больных раком с анемией хронических заболеваний (АХ З), железодефицитной анемией (ЖДА) и сочетанием этих 2 типов анемий. Оценить влияние исследуемых цитокинов на эритропоэз у пациентов со злокачественными новообразованиями отдельно при каждом исследуемом типе анемии.

Материалы и методы. Обследованы 106 пациентов со II–IV стадиями солидных злокачественных новообразований: 84 – с анемией (55 мужчин, 29 женщин; 67,1 ± 9,9 года), 22 – без анемии (17 мужчин, 5 женщин; средний возраст 60,2 ± 14,9 года). В соответствии с критериями Van Santen и W orwood, путем определения коэффициента насыщения трансферрина, концентраций ферритина, С-реактивного белка больные распределены на 4 группы: 1‑я группа – 31 пациент (20 мужчин, 11 женщин) с АХ З; 2‑я группа – 28 пациентов (18 мужчин, 10 женщин) с АХ З и ЖДА ; 3‑я группа – 25 пациентов (17 мужчин, 8 женщин) с ЖДА ; контрольная группа – 22 пациента без анемии. У всех пациентов определяли число эритроцитов, концентрации гемоглобина, ферритина, С-реактивного белка, коэффициент насыщения трансферрина, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10. У количественных показателей рассчитывали среднее арифметическое и межквартильный интервал (IQR). Достоверность различий между несколькими несвязанными группами определяли с помощью критерия Краскела–Уоллиса. Для оценки взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициент корреляции Спирмена (r).

Результаты. В группе АХ З максимальная концентрация ИЛ-6 составила 73,3 (IQR 6,2–51), ФНО-α – 24,4 (IQR 15,3–60,7) и ИЛ -10 – 8,7 (IQR 4,7–12,1), в группе АХ З / ЖДА ИЛ-6 – 9,3 (IQR 4,4–13,2), ФНО-α – 7,2 (IQR 4,5–9,6) и ИЛ -10 – 6,7 (IQR 4,1–11,4), в группе ЖДА ИЛ-6 – 3,4 (IQR 1,4–5,9), ФНО-α – 4,6 (IQR 3,7–6) и ИЛ -10 – 2,5 (IQR 0–5) (p <0,05). В группе пациентов с АХ З установлено отрицательное влияние ИЛ-6 на эритроциты (r = –0,74) и гемоглобин (r = –0,88), ФНО-α на эритроциты (r = –0,66) и гемоглобин (r = –0,77), ИЛ-10 на эритроциты (r = –0,36) и гемоглобин (r = –0,63). В группе ЖДА коэффициенты корреляции между цитокинами, эритроцитами и гемоглобином низкие или отсутствуют.

Заключение. У больных раком могут встречаться АХ З, ЖДА, а также их сочетание. Повышенная секреция цитокинов у пациентов группы АХ З имеет важное значение за счет доказанного сильного отрицательного влияния цитокинов на эритропоэз. Необходимо дальнейшее изучение патогенеза АХ З в целях улучшения лечения.

anemia of chronic diseasesiron deficiency anemiainterleukin-6interleukin-10tumor necrosis factor-alphamalignant neoplasmанемия хронических заболеванийжелезодефицитная анемияинтерлейкин 6интерлейкин 10фактор некроза опухоли αзлокачественное новообразованиеMacciò A., Madeddu C., Gramignano G. et al. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study. Haematologica 2015;100(1):124–32. DOI: 10.3324/haematol.2014.112813Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease. Biochim Biophy Acta 2009;1790(7):682–93. DOI: 10.1016/j.bbagen.2008.08.006Sakhin V.T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V. et al. Pathogenetic characteristics of anemia in patients with solid tumors. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2017;10(4):514–9. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Патогенетические особенности анемии у больных с солидными опухолями. Клиническая онкогематология 2017;10(4):514–9. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-514-518Stuklov N.I., Kozinets G.I., Tyurina N.G. Hematology tutorial. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2018. 336 p. (In Russ.).Стуклов Н.И., Козинец Г.И., Тюрина Н.Г. Учебник по гематологии. М.: Практическая медицина, 2018. 336 с.Steinmetz T., Totzke U., Schweigert M. et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients – results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care 2011;20(4):493–502. DOI: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.xAnemia. Ed.: O.A. Rukavitsin. 2nd edn. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 256 p. (In Russ.).Анемии. Под. ред. О.А. Рукавицына. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 256 c. Anemia. Ed.: O.A. Rukavitsin. 2nd edn. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. 256 p. (In Russ.).Ganz T. Anemia of inflammation. N Engl J Med 2019;381(12):1148–57. DOI: 10.1056/NEJMra1804281World Health Organisation. Nutritional Anemia: Report of WHO Scientific Group. Geneva, Switzerland: World health Organisation, 1968.Van Santen S., Van Dongen-Lases E.C., de Vegt F. et al. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia. Arthritis Rheum 2011;63(12):3672–80. DOI: 10.1002/art.30623Worwood M., May A. Iron deficiency anemia and iron overload. In: Dacie and Lewis Practical Haematology. Eds.: B.J. Bain, S.M. Lewis, I. Bates, M.A. Laffan). 11th edn. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2011. Pp. 175–200. DOI: 10.1016/B978-0-7020-6696-2.00009-6Sakhin V.T. Anemia of chronic disease: key mechanisms of pathogenesis in patients with malignancies and feasible classification approaches. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2019;12(3):344–9. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-344-349Сахин В.Т. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации. Клиническая онкогематология 2019;12(3):344–9. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-3-344-349McCranor B., Kim M., Cruz N. et al. Interleukin-6 directly impairs the erythroid development of human TF-1 erythroleukemic cells. Blood Cells Mol Dis 2014;52(2–3):126–33. DOI: 10.1016/j.bcmd.2013.09.004Langdon J.M., Yates S.C., Femnou L.K. et al. Hepcidin-dependent and hepcidin-independent regulation of erythropoiesis in a mouse model of anemia of chronic inflammation. Am J Hematol 2014;89(5):470–9. DOI: 10.1002/ajh.23670Katsoulidis E., Li Y., Yoon P. et al. Role of the p38 mitogenactivated protein kinase pathway in cytokine-mediated hematopoietic suppression in myelodysplastic syndromes. Cancer Res 2005;65(19):9029–37. DOI: 10.1158/0008-5472Atkinson S.H., Rockett K.A., Morgan G. et al. Tumor necrosis factor SNP haplotypes are associated with iron deficiency anemia in West African children. Blood 2008;112(10):4276–83. DOI: 10.1182/blood-2008-06-162008Nairz M., Theurl I., Swirski F.K., Weiss G. “Pumping iron” – how macrophages handle iron at the systemic, microenvironmental, and cellular levels. Pflugers Arch 2017;469(3–4):397–418. DOI: 10.1007/s00424-017-1944-8