OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press78310.17650/1818-8346-2009-0-4-27-32BIOLOGY OF HEMATOLOGIC MALIGNANCIESБИОЛОГИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВAnalysis of incidence and prognostic significance FLT3, c-KIT and NPM1 genes mutation in children with acute myeloid leukemiaАнализ частоты и прогностического значения мутаций генов FLT3, c-KIT и NPM1 у детей с острым миелобластным лейкозомGukL. V.ГукЛ. В.
Russian Federation

Moscow

Лариса Викторовна Гук

Москва

larisaguk@mail.ruSavitskayaT. V.СавицкаяТ. В.
Belarus

Minsk

Минск

DomninskyD. A.ДомнинскийД. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

BobrininaV. O.БобрынинаВ. О.
Russian Federation

Moscow

Москва

SchneiderM. M.ШнейдерМ. М.
Russian Federation

Moscow

Москва

MaschanA. A.МасчанА. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

AleinikovaO. V.АлейниковаО. В.
Belarus

Minsk

Минск

Federal research center of pediatric hematology, oncology and immunologyФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии РосздраваRepublic Centre for Paediatric Oncology and HaematologyГУ Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии281120094273228112022281120222009https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/783

Prognosis of patients with acute myeloid leukemia receiving intensive chemotherapy is defined as kariotyping anomalies, and mutations of genes responsible for surviving and self-maintenance leukemic cells. In the giving work incidence of mutation involving genes FLT3, c-KIT, NPM1 having prognostic value in adults is analysed. Kynase domain FLT3 mutation in 18 from 83 patients (21.6%) was detected. 2 from 18 patients (11%) achieved complete remission, 5 from 18 patients (27.7%) with FLT3 mutations were refractory to therapy, two patients died from treatment complications, 9 from 18 (50%) relapsed. Only 2 patients (11%) are alive in continuous complete remission. с-KIT mutations detected in 14.2% (2/14 patients), and NPM1 mutations represented allelic polymorphism. Thus, kynase domain FLT3 mutation are prognostic unfavorable.

Прогноз пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), получающих интенсивную химиотерапию, определяется как кариотипическими аномалиями, так и мутациями в генах, ответственных за выживание и самоподдержание лейкемических клеток. В данной работе проанализирована частота возникновения мутаций в генах FLT3, c-KIT, NPM1, имеющих принципиальное прогностическое значение у взрослых. Мутации в киназном домене FLT3 выявлены у 18 (21,6%) из 83 пациентов с подлежащими анализу образцами. Клинико-гематологическая ремиссия получена у 2 (11%) из 18 больных, 5 (27,7%) из 18 пациентов с мутациями FLТ3 оказались рефрактерными к проводимому лечению, 2 умерли от осложнений проводимого лечения, у 9 (50%) из 18 развился рецидив ОМЛ. Живы в ремиссии лишь 2 (11%) пациента из 18. Мутации с-KIT выявлены у 14,2% (2 из14 пациентов), а мутации NPM1 представляли собой аллельный полиморфизм. Таким образом, мутации киназного домена FLT3 являются крайне неблагоприятными в прогностическом отношении.

acute myeloid leukemiachildrenFLT3c-KITNPM1 genesострый миелобластный лейкоздетигены FLT3с-KITNPM11. Dohner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia. Hematology 2007;1:412—9.Dohner H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia. Hematology 2007;1:412—9.2. Kelly L., Gilliland D. Genetics of myeloid leukemias. Ann Rev Genom Hum Genet 2002;3:179—98.Kelly L., Gilliland D. Genetics of myeloid leukemias. Ann Rev Genom Hum Genet 2002;3:179—98.3. Radtke I., Mullighan C., Ishii M. et al. Genomic analysis reveals few genetic alterations in pediatric acute myeloid leukemia. PNAS 2009;106:12944—9.Radtke I., Mullighan C., Ishii M. et al. Genomic analysis reveals few genetic alterations in pediatric acute myeloid leukemia. PNAS 2009;106:12944—9.4. Ley T., Mardis E., Ding L. et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature 2008;456:66—72.Ley T., Mardis E., Ding L. et al. DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature 2008;456:66—72.5. Dohner K., Dohner H. Molecular characterization of acute myeloid leukemia. Haematologica 2008;93:976—82.Dohner K., Dohner H. Molecular characterization of acute myeloid leukemia. Haematologica 2008;93:976—82.6. Radich J. Molecular classification of acute myeloid leukemia: are we there yet? J Clin Oncology 2008;26:4539—41.Radich J. Molecular classification of acute myeloid leukemia: are we there yet? J Clin Oncology 2008;26:4539—41.7. Grisendi S., Pandolfi P. NPM mutations in acute myelogenous leukemia. New Engl J Med 2005;352(3):291—2.Grisendi S., Pandolfi P. NPM mutations in acute myelogenous leukemia. New Engl J Med 2005;352(3):291—2.8. Wertheim G., Bagg A. Nucleophosmin (NPM1) mutations in acute myeloid leukemia: An ongoing (cytoplasmic) tale of dueling mutations and duality of molecular genetic testing methodologies. J Mol Diagnost 2008;10(3):198—202.Wertheim G., Bagg A. Nucleophosmin (NPM1) mutations in acute myeloid leukemia: An ongoing (cytoplasmic) tale of dueling mutations and duality of molecular genetic testing methodologies. J Mol Diagnost 2008;10(3):198—202.9. Бавыкин А., Волкова М. FLT3-тирозинкиназа при острых нелимфобластных лейкозах. Онкогематология 2006;(1—2):15—24.Бавыкин А., Волкова М. FLT3-тирозинкиназа при острых нелимфобластных лейкозах. Онкогематология 2006;(1—2):15—24.10. Lennartsson J., Jelacic T., Linnekin D. et al. Normal and oncogenic forms of the receptor tyrosine kinase Kit. Stem Cells 2005;23:16—43.Lennartsson J., Jelacic T., Linnekin D. et al. Normal and oncogenic forms of the receptor tyrosine kinase Kit. Stem Cells 2005;23:16—43.11. Gombart A., Hofmann W., Kawano S. et al. Mutations in the gene encoding the transcription factor CCAAT/enhancer binding protein alpha in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias. Blood 2002;99:1332—40.Gombart A., Hofmann W., Kawano S. et al. Mutations in the gene encoding the transcription factor CCAAT/enhancer binding protein alpha in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias. Blood 2002;99:1332—40.12. Leroy H., Roumier C., Huyghe P. et al. CEBPA point mutations in hematological malignancies. Leukemia 2005;19(3):329—34.Leroy H., Roumier C., Huyghe P. et al. CEBPA point mutations in hematological malignancies. Leukemia 2005;19(3):329—34.13. Liu P., Tarle S., Hajra A. et al. Fusion between transcription factor CBF beta/PEBP2b and a myosin heavy chain in acute myeloid leukemia. Science 1993;261:1041—4.Liu P., Tarle S., Hajra A. et al. Fusion between transcription factor CBF beta/PEBP2b and a myosin heavy chain in acute myeloid leukemia. Science 1993;261:1041—4.14. Baldus C., Mrozek K., Marcucci G. et al. Clinical outcome of de novo acute myeloid leukaemia patients with normal cytogenetics is affected by molecular genetic alterations: a concise review. Br J Haematol 2007;137:387—400.Baldus C., Mrozek K., Marcucci G. et al. Clinical outcome of de novo acute myeloid leukaemia patients with normal cytogenetics is affected by molecular genetic alterations: a concise review. Br J Haematol 2007;137:387—400.15. Lowenberg B. Acute myeloid leukemia: the challenge of capturing disease variety. Hematology 2008;1:1—11.Lowenberg B. Acute myeloid leukemia: the challenge of capturing disease variety. Hematology 2008;1:1—11.16. Shipley J., Butera J. Acute myelogenous leukemia. Experimental Hematology 2009;37:649—58.Shipley J., Butera J. Acute myelogenous leukemia. Experimental Hematology 2009;37:649—58.17. Kaspers C., Zwaan C. Pediatric acute myeloid leukemia: towards high-quality cure of all patients. Haematologica 2007;92:1519—32.Kaspers C., Zwaan C. Pediatric acute myeloid leukemia: towards high-quality cure of all patients. Haematologica 2007;92:1519—32.18. Meshinchi S., Stirewalt D., Alonzo T. et al. Structural and numerical variation of FLT3/ITD in pediatric AML. Blood 2009;111:4930—3.Meshinchi S., Stirewalt D., Alonzo T. et al. Structural and numerical variation of FLT3/ITD in pediatric AML. Blood 2009;111:4930—3.19. Meshinchi S., Arceci R. Prognostic factors and risk-based therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Oncologist 2007;12:341—55.Meshinchi S., Arceci R. Prognostic factors and risk-based therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Oncologist 2007;12:341—55.20. Krstovski N., Tosic N., Janic D. et al. Incidence of FLT3 and nucleophosmin gene mutations in childhood acute myeloid leukemia: Serbian experience and the review of the literature. Med Oncol 2009; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrezKrstovski N., Tosic N., Janic D. et al. Incidence of FLT3 and nucleophosmin gene mutations in childhood acute myeloid leukemia: Serbian experience and the review of the literature. Med Oncol 2009; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez21. Greaves M. Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2003;7:233—45.Greaves M. Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2003;7:233—45.22. Wiemels J. Chromosomal translocations in childhood leukemia: natural history, mechanisms and epidemiology. JNCI Monographs 2008;39:87—90.Wiemels J. Chromosomal translocations in childhood leukemia: natural history, mechanisms and epidemiology. JNCI Monographs 2008;39:87—90.23. Маниатис Т., Фрис Э., Сэмбрук Д. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. с. 265—6.Маниатис Т., Фрис Э., Сэмбрук Д. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. с. 265—6.24. Mills K., Gilkers A., Walsh V. Rapid and sensitive detection of internal tandem duplication and activating loop mutations of FLT3. Br J Haematol 2005;130:203—8.Mills K., Gilkers A., Walsh V. Rapid and sensitive detection of internal tandem duplication and activating loop mutations of FLT3. Br J Haematol 2005;130:203—8.