OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press771LECTURESЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙMolecular mechanisms of leukemogenesisМолекулярные механизмы лейкозогенезаDomninskiyD. A.ДомнинскийД. А.
Russian Federation

Moscow

Дмитрий Анатольевич Домнинский

ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

Москва

D7777777@yandex.ruFederal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyРосздрав271120104495627112022271120222010https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/771

   The journal begins to publish a series of lectures for doctors, which is devoted to the molecular mechanisms of leukemia. Modern medicine is on the verge of the emergence of a large number of new generation drugs whose activity is aimed at modulating (activating or suppressing) the functions of certain target molecules that are involved in the processes of leukemia. Such targets can be enzymes, proteins with other (non-enzymatic) functions, genomic DNA, mRNA, or, for example, certain lipid components of cell membranes. It can be expected that such targeted (targeted) therapy will significantly improve the results of the treatment of hematological tumors. However, its application will make fundamental changes in the work of an oncologist. This is due to the fact that rapidly improving methods of molecular diagnostics will make it possible in the near future to detect in patients not only specific for this type of tumor (recurrent) genetic aberrations, but a whole range of genomic disorders. And since the evolution of each specific tumor proceeds according to an “individual” program, there is a high probability that the combination of various aberrations in leukemia cells will also have an individual (patient-specific) character. If at the same time the doctor has a whole set of targeted drugs “at hand”, then this will require him to be able to independently draw up an individual course of therapy for each patient. Therefore, the hematologist must understand the cellular processes, the action of which he is going to modulate with the help of such drugs. For example, to know which of them can and should be used together, and for which drugs the combined use is meaningless or even harmful. In a short series of lectures it is impossible to consider the most important issues of molecular biology and genetics, but the author does not set himself such a task. It is much more important to teach the physician to understand the key mechanisms of interactions between various cellular molecules and how these interactions are disrupted in the presence of oncogenic proteins. There are many tumor-causing target molecules, and the number of mechanisms by which they realize their pathological potential is not so big. Therefore, in the first lectures, the main molecular mechanisms, the disruption of which most often leads to the development of leukemia, will be considered. In subsequent lectures, the main genetic aberrations characteristic of hematological tumors of myeloid and lymphoid origin, as well as targeted drugs used in the treatment of these diseases, will be described. Today there is a large amount of literature on the issues under discussion, we will give links to published reviews, giving preference to works that are in the public domain. Internet access. As a “basic” source, a series of lectures by E.  B. Vladimirskaya “Mechanisms of hematopoiesis and leukemogenesis” published 3 years ago [1] is used, so questions that covered in detail in this work, will not be considered here. Since many references will be given to English-language literature, in this series of lectures widely used international names for proteins and genes will be used, and English names of the main terms will be given, abbreviations will be deciphered and the origin of the names will be explained (where necessary and possible). As an introduction to the etymology of gene names, the material given in Appendix 1 can be considered.

   Журнал начинает публиковать цикл лекций для врачей, который посвящен молекулярным механизмам лейкозогенеза. Современная медицина находится на пороге появления большого количества лекарственных препаратов нового поколения, активность которых направлена на модулирование (активацию или подавление) функций определенных молекул-мишеней, которые участвуют в процессах лейкозогенеза. Такими мишенями могут быть ферменты, белки с другими (не ферментативными) функциями, геномная ДНК, мРНК или, например, определенные липидные компоненты клеточных мембран. Можно ожидать, что такая целенаправленная (таргетная) терапия существенно улучшит результаты лечения гематологических опухолей. Однако ее применение внесет кардинальные изменения в работу врача-онколога. Это связано с тем, что быстро совершенствующиеся методы молекулярной диагностики позволят в ближайшее время выявлять у пациентов не только специфичные для данного типа опухоли (рекуррентные) генетические аберрации, а целый спектр геномных нарушений. А так как эволюция каждой конкретной опухоли протекает по «индивидуальной» программе, то высока вероятность того, что комбинация различных аберраций в лейкозных клетках тоже будет иметь индивидуальный (пациент-специфичный) характер. Если при этом у врача «под рукой» будет целый набор таргетных препаратов, то это потребует от него умения самостоятельно составлять индивидуальный курс терапии для каждого пациента. Поэтому врач-гематолог должен разбираться в клеточных процессах, действие которых он собирается модулировать с помощью подобных препаратов. Например, знать, какие из них можно и нужно применять совместно, а для каких препаратов совместное применение бессмысленно или даже вредно. В небольшом цикле лекций невозможно рассмотреть важнейшие вопросы молекулярной биологии и генетики, но автор и не ставит перед собой такую задачу. Значительно важнее научить врача понимать ключевые механизмы взаимодействий между различными клеточными молекулами и то, как эти взаимодействия нарушаются в присутствии онкогенных белков. Опухолеродных молекул-мишеней много, а количество механизмов, с помощью которых они реализуют свой патологический потенциал, не так велико. Поэтому в первых лекциях будут рассмотрены основные молекулярные механизмы, нарушение функционирования которых чаще всего приводит к развитию лейкоза. В последующих лекциях будут описаны основные генетические аберрации, характерные для гематологических опухолей миелоидного и лимфоидного происхождения, а также таргетные препараты, применяемые в терапии этих заболеваний. Сегодня существует большое количество литературы по обсуждаемым вопросам, мы будем давать ссылки на опубликованные обзоры, отдавая предпочтение работам, которые находятся в открытом доступе в Интернете. В качестве «базового» источника используется вышедший 3 года назад цикл лекций Е. Б. Владимирской «Механизмы кроветворения и лейкемогенеза» [1], поэтому вопросы, которые подробно освещены в этой работе, здесь рассматриваться не будут. Так как многие ссылки будут даваться на англоязычную литературу, то в этом цикле лекций будут использоваться широко применяемые международные наименования белков и генов, а также будут приводиться английские названия основных терминов, расшифровываться аббревиатуры и объясняться (где это нужно и возможно) происхождения названий. В качестве введения в этимологию названий генов можно рассматривать материал, приведенный в Приложении 1.

1. Владимирская Е. Б. Механизмы кроветворения и лейкемогенеза (цикл лекций) / Е. Б. Владимирская. – М.: Династия, 2007.Владимирская Е. Б. Механизмы кроветворения и лейкемогенеза (цикл лекций) / Е. Б. Владимирская. – М.: Династия, 2007.2. Hanahan D., Weinberg R. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100 (1): 57–70.Hanahan D., Weinberg R. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100 (1): 57–70.3. Копнин Б. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения / Б. Копнин // Практическая онкология. – 2002. – 3 (4): 229–35.Копнин Б. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения / Б. Копнин // Практическая онкология. – 2002. – 3 (4): 229–35.4. Colotta F., Allavena P., Sica A. et al. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis 2009; 30 (7): 1073–81.Colotta F., Allavena P., Sica A. et al. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis 2009; 30 (7): 1073–81.5. Luo J., Solimini N., Elledge S. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction. Cell 2009; 136 (5): 823–37.Luo J., Solimini N., Elledge S. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction. Cell 2009; 136 (5): 823–37.6. Negrini S., Gorgoulis V., Halazonetis T. Genomic instability – an evolving hallmark of cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11 (3): 220–8.Negrini S., Gorgoulis V., Halazonetis T. Genomic instability – an evolving hallmark of cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11 (3): 220–8.7. Kelly L., Gilliland D. Genetics of myeloid leukemias. Annu Rev Genom Hum Genet 2002; 3: 179–98.Kelly L., Gilliland D. Genetics of myeloid leukemias. Annu Rev Genom Hum Genet 2002; 3: 179–98.8. Radtke I., Mullighan C., Ishii M. et al. Genomic analysis reveals few genetic alterations in pediatric acute myeloid leukemia. PNAS 2009; 106 (31): 12944–9.Radtke I., Mullighan C., Ishii M. et al. Genomic analysis reveals few genetic alterations in pediatric acute myeloid leukemia. PNAS 2009; 106 (31): 12944–9.9. Stavropoulou V., Brault L., Schwaller J. Insights into molecular pathways for targeted therapeutics in acute leukaemia. Swiss Med Wkly 2010; 140: 1–8.Stavropoulou V., Brault L., Schwaller J. Insights into molecular pathways for targeted therapeutics in acute leukaemia. Swiss Med Wkly 2010; 140: 1–8.10. Чертков И. Л. Схема кроветворения / И. Л. Чертков, Н. И. Дризе, А. И. Воробьев // Терапевтический архив. – 2006. –7: 5–12.Чертков И. Л. Схема кроветворения / И. Л. Чертков, Н. И. Дризе, А. И. Воробьев // Терапевтический архив. – 2006. –7: 5–12.11. Чертков И. Л. Дифференцировочный потенциал стволовых клеток (проблема пластичности) / И. Л. Чертков, Н. И. Дризе // Вестник РАМН. – 2005. – 10: 37–44.Чертков И. Л. Дифференцировочный потенциал стволовых клеток (проблема пластичности) / И. Л. Чертков, Н. И. Дризе // Вестник РАМН. – 2005. – 10: 37–44.12. Burda P., Laslo P., Stopka T. The role of PU.1 and GATA-1 transcription factors during normal and leukemogenic hematopoiesis. Leukemia 2010; 24 (7): 1249–57.Burda P., Laslo P., Stopka T. The role of PU.1 and GATA-1 transcription factors during normal and leukemogenic hematopoiesis. Leukemia 2010; 24 (7): 1249–57.13. Graf T., Enver T. Forcing cells to change lineages. Nature 2009; 462: 587–94.Graf T., Enver T. Forcing cells to change lineages. Nature 2009; 462: 587–94.14. Ceredig R., Rolink A., Brown G. Models of haematopoiesis: seeing the wood for the trees. Nat Rev Immunol 2009; 9 (4): 293–300.Ceredig R., Rolink A., Brown G. Models of haematopoiesis: seeing the wood for the trees. Nat Rev Immunol 2009; 9 (4): 293–300.15. Orford K., Scadden D. Deconstructing stem cell self-renewal: genetic insights into cell-cycle regulation. Nat Rev Genet 2008; 9: 115–28.Orford K., Scadden D. Deconstructing stem cell self-renewal: genetic insights into cell-cycle regulation. Nat Rev Genet 2008; 9: 115–28.16. Gangaraju V., Lin H. MicroRNAs: key regulators of stem cells. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10: 116–25.Gangaraju V., Lin H. MicroRNAs: key regulators of stem cells. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10: 116–25.17. MacArthur B., Maayan A., Lemischka I. Systems biology of stem cell fate and cellular reprogramming. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10: 672–81.MacArthur B., Maayan A., Lemischka I. Systems biology of stem cell fate and cellular reprogramming. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10: 672–81.18. Hochedlinger K., Plath K. Epigenetic reprogramming and induced pluripotency. Development 2009; 136: 509–23.Hochedlinger K., Plath K. Epigenetic reprogramming and induced pluripotency. Development 2009; 136: 509–23.19. Wang J., Dick J. Cancer stem cells: lessons from leukemia. Trends Cell Biol 2005; 15: 494–501.Wang J., Dick J. Cancer stem cells: lessons from leukemia. Trends Cell Biol 2005; 15: 494–501.20. Дризе Н. И. Различия между лейкозными и нормальными кроветворными стволовыми клетками / Н. И. Дризе // Онкогематология. – 2006. – 1–2: 5–9.Дризе Н. И. Различия между лейкозными и нормальными кроветворными стволовыми клетками / Н. И. Дризе // Онкогематология. – 2006. – 1–2: 5–9.21. Maston G., Evans S., Green M. Transcriptional regulatory elements in the human genome. Annu Rev Genom Hum Genet 2006; 7: 29–59.Maston G., Evans S., Green M. Transcriptional regulatory elements in the human genome. Annu Rev Genom Hum Genet 2006; 7: 29–59.22. Fuda N., Ardehali B., Lis J. Defining mechanisms that regulate RNA polymerase II transcription in vivo. Nature 2009; 461: 186–92.Fuda N., Ardehali B., Lis J. Defining mechanisms that regulate RNA polymerase II transcription in vivo. Nature 2009; 461: 186–92.23. Georgopoulos K. Haematopoietic cell-fate decisions, chromatin regulation and ikaros. Nat Rev Immunol 2002; 2: 162–74.Georgopoulos K. Haematopoietic cell-fate decisions, chromatin regulation and ikaros. Nat Rev Immunol 2002; 2: 162–74.24. Cloos P., Christensen J., Agger K. et al. Erasing the methyl mark: histone demethylases at the center of cellular differentiation and disease. Genes Dev 2008; 22: 1115–40.Cloos P., Christensen J., Agger K. et al. Erasing the methyl mark: histone demethylases at the center of cellular differentiation and disease. Genes Dev 2008; 22: 1115–40.25. Van Rooij E., Olson E. MicroRNAs: powerful new regulators of heart disease and provocative therapeutic targets. J Clin Invest 2007; 117 (9): 2369–76.Van Rooij E., Olson E. MicroRNAs: powerful new regulators of heart disease and provocative therapeutic targets. J Clin Invest 2007; 117 (9): 2369–76.26. Jinek M., Doudna J. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. Nature 2009; 457: 405–12.Jinek M., Doudna J. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. Nature 2009; 457: 405–12.27. Wang V. MicroRNA-based therapeutics for cancer. BioDrugs 2009; 23 (1): 15–23.Wang V. MicroRNA-based therapeutics for cancer. BioDrugs 2009; 23 (1): 15–23.