OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press71210.17650/1818-8346-2008-0-3-8-17HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: TREATMENTЛЕЧЕНИЕ ГЕМОБЛАСТОЗОВEfficiency of therapy for acute promyelocytic leukemia in children, by using all-trance retinoic acid, cytosine arabinoside, and smaller-dose anthracyclinesЭффективность терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей с использованием полностью трансретиноевой кислоты, цитозин-арабинозида и сниженных доз антрациклиновSamochatovaE. V.СамочатоваЕ. В.
Russian Federation

Moscow

BaidildinaD. D.БайдильдинаД. Д.
Russian Federation

Moscow

Москва

MaschanM. A.МасчанМ. А.
Russian Federation

Moscow

Москва

SavvaN. N.СавваН. Н.
Belarus

Minsk

Минск

KhlebnikovaO. P.ХлебниковаО. П.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

ShamardinaA. V.ШамардинаА. В.
Russian Federation

Nizhni Novgorod

Нижний Новгород

MareikoYu. E.МарейкоЮ. Е.
Belarus

Minsk

Минск

TsaurG. A.ЦаурГ. А.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

RigerT. O.РигерТ. О.
Russian Federation

Yekaterinburg

Екатеринбург

ShneiderM. M.ШнейдерМ. М.
Russian Federation

Moscow

RumyantsevaYu. V.РумянцеваЮ. В.
Russian Federation

Moscow

NasedkinaT. V.НаседкинаТ. В.
Russian Federation

Moscow

Москва

SavitskayaT. V.СавицкаяТ. В.
Belarus

Minsk

Минск

MaschanA. A.МасчанА. А.
Russian Federation

Moscow

Federal Research Clinical Centre of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии/онкологии и иммунологииRussian Children’s HospitalРоссийская детская клиническая больницаRepublican Centre for Pediatric Oncology and HematologyРеспубликанский научно-практический центр детской гематологии/онкологииUnit of Hematology and Oncology, Regional Children’s HospitalОбластная детская клиническая больница, отдел гематологии/онкологииRegional Children’s HospitalОбластная детская клиническая больницаCenter of Specialized Heath Cares «Institute of Medical Cellular Technologies»ГУЗ СО Центр специализированных видов медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий»Laboratory of Biochips, V.A. Engelgardt Research Institute of Molecular BiologyНИИ молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, лаборатория биочипов24082008381724112022241120222008https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/712

The use of all-trans retinoic acid (ATRA) drastically improved the results of therapy for acute promyelocytic leukeimia (APL). The high efficiency of the Russian protocol APL-93—98 applied to 62 children and adolescents with APL (event-free and overall survival (EFS and OS) were 84±5% respectively with a relapse rate of 7%) was achieved, by administering the high cumulative dose of daunoruicin (495 mg/m2) and single doses of АТRА (45 mg/m2). In this connection, the APL-2003 protocol attempted to reduce both acute and chronic toxicity of the therapy, by decreasing the cumulative dose of daunorubicin to 405 mg/m2 and the single dose of АТRА to 25 mg/m2 under regular control of minimal residual disease via molecular monitoring of the specific transcript PML/RARα. Analysis of the results of treatment in 61 patients aged 1.3 to 17 years (median 11.3) showed that despite of the reduced protocol intensity, the efficiency of therapy did not generally reduce — EFS and OS were 79±6 and 93±3%, respectively. The likelihood of the development of a relapse was significantly affected by molecular resistance, i.e. the retention of the transcript PML/RARα before a phase of maintenance therapy: the recurrence risk in this group was 57% whereas there were no differences in all cure rates between the patients depending on baseline leukocytosis. All 6 patients with relapses were treated with arsenic trioxide, resulting in not only clinical and hematological, but also molecular remissions; thereafter the patients received myeloablative therapy and autologous hemopoietic stem cell transplantation. The second remission lasted 3 to 24 months. Thus, reducing the cumulative dose of anthracyclines and the dose of АТRА did not make the results of the therapy for APL worse. The monitoring of minimal residual disease before and during maintenance therapy is a mandatory component of successful treatment in APL patients. Arsenic trioxide is an effective agent for the treatment of APL relapses.

Использование полностью трансретиноевой кислоты (all-trance retinoic acid — ATRA) резко улучшило результаты терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ). Высокая эффективность российского протокола ОПЛ-93—98 у 62 детей и подростков с ОПЛ (бессобытийная — БСВ и общая — ОВ выживаемость составили 84±5% при частоте рецидивов 7%) была достигнута за счет применения высоких суммарных доз даунорубицина (495 мг/м2) и разовых доз АТRА (45 мг/м2). В связи с этим в протоколе ОПЛ-2003 сделана попытка уменьшить как острую, так и долгосрочную токсичность терапии за счет снижения суммарной дозы даунорубицина до 405 мг/м2 и разовой дозы АТRА до 25 мг/м2 при регулярном контроле минимальной резидуальной болезни с помощью молекулярного мониторинга специфического транскрипта PML/RARα. Анализ результатов лечения 61 больного (возраст от 1,3 года до 17 лет; медиана — 11,3 года) показал, что, несмотря на уменьшение интенсивности протокола, эффективность терапии в целом не снизилась — БСВ и ОВ составили 79±6 и 93±3% соответственно. Достоверное влияние на прогноз вероятности развития рецидива имеет молекулярная резистентность, т.е. сохранение транскрипта PML/RARα перед фазой поддерживающей терапии: вероятность рецидивирования в этой группе составляет 57%, тогда как различий по всем показателям эффективности между больными в зависимости от инициального лейкоцитоза нет. Всем 6 пациентам с рецидивами на протоколе ОПЛ-2003 проведена терапия триоксидом мышьяка и у всех получена не только клинико-гематологическая, но и молекулярная ремиссия, после достижения которой им были назначены миелоаблятивная терапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Вторая ремиссия продолжается от 3 до 24 мес. Таким образом, снижение суммарной дозы антрациклинов и уменьшение дозы АТRА не ухудшили результатов терапии ОПЛ. Мониторинг минимальной резидуальной болезни перед началом поддерживающей терапии и в процессе ее проведения — обязательный компонент успешного лечения пациентов с ОПЛ. Триоксид мышьяка является эффективным препаратом для лечения рецидивов ОПЛ.

acute promyelocytic leukemiachildrenadolescentsrecurrencemolecular monitoringострый промиелоцитарный лейкоздети и подросткирецидивмолекулярный мониторинг1. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Haematol 1976;33:451—61.Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Haematol 1976;33:451—61.2. Castaigne S., Chomienne C., Daniel M.T. et al. All-transretinoic acid as a differentiating therapy for acute promyelocytic leukemias. Blood 1990;76(9):1710—7.Castaigne S., Chomienne C., Daniel M.T. et al. All-transretinoic acid as a differentiating therapy for acute promyelocytic leukemias. Blood 1990;76(9):1710—7.3. Estey E. New Categories of Response in AML. Ann Hematol 2008;87:59—61.Estey E. New Categories of Response in AML. Ann Hematol 2008;87:59—61.4. Buchner T., Hiddemann W., Wormann B. et al. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. Blood 1999;93(12):4116—24.Buchner T., Hiddemann W., Wormann B. et al. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. Blood 1999;93(12):4116—24.5. Fenaux P., Chevret S., Guerci A. et al. Long-term follow-up confirm the benefit of all-trans retinoic acid in APL. European APL group. Leukemia 2000;14:1371—7.Fenaux P., Chevret S., Guerci A. et al. Long-term follow-up confirm the benefit of all-trans retinoic acid in APL. European APL group. Leukemia 2000;14:1371—7.6. Ades L., Sans M., Chevret S. et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2008;111(3):1078—84.Ades L., Sans M., Chevret S. et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2008;111(3):1078—84.7. Lo Coco F., Avvissati G., Diverio D. et al. Molecular evaluation of response to all-trans-retinoic acid therapy in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 1991;77:1657—9.Lo Coco F., Avvissati G., Diverio D. et al. Molecular evaluation of response to all-trans-retinoic acid therapy in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 1991;77:1657—9.8. Cassinat B., Zassadovski F., Balitrand N. et al. Quantitation of minimal residual disease in acute promyelocytic leukemia patients with t(15;17) translocation using real-time RT-PCR. Leukemia 2000;14:324—8.Cassinat B., Zassadovski F., Balitrand N. et al. Quantitation of minimal residual disease in acute promyelocytic leukemia patients with t(15;17) translocation using real-time RT-PCR. Leukemia 2000;14:324—8.9. Ades L., Chevret S., Raffoux E. et al. Is cytarabine useful in the treatment of APL? Randomized trial from the European APL Group. J Clin Oncol 2006;24(36):5703—10.Ades L., Chevret S., Raffoux E. et al. Is cytarabine useful in the treatment of APL? Randomized trial from the European APL Group. J Clin Oncol 2006;24(36):5703—10.10. Lo Coco F., Diverio D., Avvisati G. et al Therapy pf molecular relapse in acute promyelocytic leukemia. Blood 1999;94;2225—9.Lo Coco F., Diverio D., Avvisati G. et al Therapy pf molecular relapse in acute promyelocytic leukemia. Blood 1999;94;2225—9.11. Kelaidi C., Ades L., Chevret S. et al. Late first relapses in APL treated with alltrans- retinoic acid- and anthracyclinebased chemotherapy: the European APL group experience (APL 91 and APL 93 trials). Leukemia 2006;20;905—7.Kelaidi C., Ades L., Chevret S. et al. Late first relapses in APL treated with alltrans- retinoic acid- and anthracyclinebased chemotherapy: the European APL group experience (APL 91 and APL 93 trials). Leukemia 2006;20;905—7.12. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Опыт лечения промиелоцитарного лейкоза у детей по протоколу с использованием трансретиноевой кислоты: результаты клиник России и Беларуси. Гематол трансфузиол 2000;45(1):6—10.Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Опыт лечения промиелоцитарного лейкоза у детей по протоколу с использованием трансретиноевой кислоты: результаты клиник России и Беларуси. Гематол трансфузиол 2000;45(1):6—10.13. Беспалова А.В., Самочатова Е.В., Алейникова О.В. и др. Результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков по данным мультицентрового исследования (Беларусь — Россия), Вопр гематол онкол иммунол у детей и подростков 2005;4(1):25—31.Беспалова А.В., Самочатова Е.В., Алейникова О.В. и др. Результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков по данным мультицентрового исследования (Беларусь — Россия), Вопр гематол онкол иммунол у детей и подростков 2005;4(1):25—31.14. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Долгосрочные результаты комбинированного лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков с использованием геннонаправленной терапии. Тер арх 2007;(7):26—30.Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Долгосрочные результаты комбинированного лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков с использованием геннонаправленной терапии. Тер арх 2007;(7):26—30.15. Nasedkina T.V, Zharinov V.S., Isaeva E.A. et al Clinical screening of gene rearrangment in childhood leukemia using a multiplex PCR-microarray approach. Clin Cancer Res 2003;9:5620—9.Nasedkina T.V, Zharinov V.S., Isaeva E.A. et al Clinical screening of gene rearrangment in childhood leukemia using a multiplex PCR-microarray approach. Clin Cancer Res 2003;9:5620—9.16. Van Dongen J., Macintyre E.A., Gabert J.A. et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999;13:1901—28.Van Dongen J., Macintyre E.A., Gabert J.A. et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome aberrations in acute leukemia for detection of minimal residual disease. Report of the BIOMED-1 Concerted Action: investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999;13:1901—28.17. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Amer Stat Assoc 1958;6:457—81.Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Amer Stat Assoc 1958;6:457—81.18. Kalbfleisch J., Prentice R. The statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley & Sons, 1980.Kalbfleisch J., Prentice R. The statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley & Sons, 1980.19. Gray R.J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Ann Stat 1988;16: 1141—54.Gray R.J. A class of k-sample tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. Ann Stat 1988;16: 1141—54.20. Ades L., Fenaux P. Treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) — an update of the French—Belgian—Swiss Group experience. Ann Hematol 2008;87:21—3.Ades L., Fenaux P. Treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) — an update of the French—Belgian—Swiss Group experience. Ann Hematol 2008;87:21—3.21. Bolufer P., Lo Coco F., Grimwade D. et al. Variability in the levels of PML-RAR alpha fusion transcript detected by the laboratories participating in an external quality control program using several reverse transcription polymerase chain reaction protocols. Haematologica 2001;86:570—6.Bolufer P., Lo Coco F., Grimwade D. et al. Variability in the levels of PML-RAR alpha fusion transcript detected by the laboratories participating in an external quality control program using several reverse transcription polymerase chain reaction protocols. Haematologica 2001;86:570—6.