OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press59310.17650/1818-8346-2022-17-4-94-105NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯPossibilities of targeted therapy for myelofibrosis: Moscow experienceВозможности таргетной терапии миелофиброза: опыт применения в Москвеhttps://orcid.org/0000-0002-3669-0141VinogradovaO. Yu.ВиноградоваО. Ю.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

1 Samory Mashela St., Moscow 117198

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

117198 Москва, ул. Саморы Машела, 1

olgavinz@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5658-9729PankrashkinaM. M.ПанкрашкинаМ. М.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

https://orcid.org/0000-0002-1384-1621ShikhbabaevaD. I.ШихбабаеваД. И.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

https://orcid.org/0000-0002-7869-209XChernikovM. V.ЧерниковМ. В.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

https://orcid.org/0000-0001-9524-7070NeverovaA. L.НевероваА. Л.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

IvanovaV. L.ИвановаВ. Л.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

https://orcid.org/0000-0002-2490-1263NikitinE. A.НикитинЕ. А.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

https://orcid.org/0000-0003-3870-9886UsikovaE. V.УсиковаЕ. В.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

https://orcid.org/0000-0002-9368-6050PtushkinV. V.ПтушкинВ. В.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

1 Samory Mashela St., Moscow 117198

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

117198 Москва, ул. Саморы Машела, 1

Moscow City Hematology Center, S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentМосковский городской гематологический центр ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы»Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России07112022174941050611202206112022https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/593

Background. For many years the primary aim of treatment strategy for ph-negative myeloproliferative neoplasms has been to restrain disease progression, with lasting relief and management of symptoms to improve patients’ quality of life. Generally, this did not lead to a significant increase in life expectancy with primary myelofibrosis and didn’t decrease the risk of fibrosis in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. To date a new class of targeted drugs has been developed, it is JAK2 inhibitors with pathogenetic effects. The results of clinical trials showed the high efficacy of the first registered drug of this its kind – ruxolitinib – that includes a faster reduction in the symptoms of tumor intoxication and in symptoms associated with the development of splenomegaly and increase in the overall survival rates. It is known that the data obtained during clinical trials of medicines may differ from the results obtained in routine clinical practice. In actual practice drugs are used in a much wider heterogeneous population of patients, less limited first of all by age and comorbid characteristics. It is possible to analyze cohorts of patients including a larger number of clinical cases with a longer follow-up period. In this regard of great interest is the actual clinical experience of long-term use of ruxolitinib in patients whose set is limited only by clinical contraindications for prescribing the drug.Aim. To present our own actual experience of targeted therapy of myelofibrosis and compare the results obtained with the data of clinical trials.Materials and methods. Our analysis includes data from 141 patients (67 (47.5 %) men and 74 (52.5 %) women) in a chronic phase myelofibrosis. All patients received ruxolitinib. Of these, 109 (69 %) patients had primary myelofibrosis, 26 (16 %) – postpolycythemia myelofibrosis, 6 (4 %) – postessential thrombocythemia myelofibrosis. The median age at the start of therapy was 62 (18–84) years. The median disease duration before ruxolitinib was prescribed – 79 (1–401) months. According to the dIpSS (dynamic International prognostic Scoring System) criteria, 13 % of patients were assigned to the low risk group, 38 % – to the intermediate-1, 36 % – to the intermediate-2, 13 % – to the high risk group. Most patients (52 %) had grade 3 bone marrow fibrosis.Results. The median duration of treatment was 18 (range from 1 to 115) months. Symptoms of intoxication were relieved 74 (81 %) of 91 patients, the spleen size decreased in 81 % of patients (the spleen size returned to normal in 25 % of patients). The increase in the median hemoglobin level was 15 %. The proportion of patients requiring blood transfusion decreased by 4 times (from 39 to 9 %). Mean platelet levels normalized in most patients with baseline high and low platelet levels. A complete clinical and hematological response was achieved in 16 % (n = 23) of cases, a partial response – in 26 % (n = 37) of cases, clinical improvement – in 21 % (n = 30), disease stabilization – in 33 % (n = 46) of cases. No response was received in 1 (1 %) patient and in 3 (3 %) cases there was progression of the disease. At the time of analysis, 81 (57 %) of 141 patients were continuing the ruxolitinib treatment. The fatal outcome in 33 (22 %) patients was associated with concomitant diseases, among which 20 (14 %) died from proven COvId-19 infection. Overall survival: 1-year 81 %, 2-year 73 %, 5-year 50 %. Overall survival excluding deaths due to COvId-19: 1-year 92 %, 2-year 85 %, 5-year 70 %. Massive splenomegaly and a high degree of fibrosis were unfavorable predictors of prognosis of overall survival.Conclusion. Target therapy with Janus kinase inhibitor ruxolitinib has demonstrated high efficacy in patients with myelofibrosis in routine clinical practice. The most rapid effect ruxolitinib had on the spleen size and the symptoms of intoxication. Tolerability of ruxolitinib therapy was generally satisfactory. The overall and progression-free survival rates in patients with myelofibrosis, receiving ruxolitinib in the clinical setting was consistent with the results of international multicenter clinical trials.

Введение. На протяжении многих лет основными целями лечения ph-негативных миелопролиферативных новообразований являлись сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни больных. Как правило, это не приводило к существенному увеличению продолжительности жизни при первичном миелофиброзе и снижению риска развития фиброза у пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией. К настоящему времени создан новый класс таргетных препаратов – ингибиторы JAK2, обладающие патогенетическим действием. Результаты клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность первого зарегистрированного препарата данного класса руксолитиниба: быстрое снижение симптомов опухолевой интоксикации, симптомов, связанных с развитием спленомегалии, увеличение показателей общей выживаемости. Известно, что данные, полученные в ходе клинических исследований лекарственных средств, могут отличаться от результатов в рамках обычной клинической практики. В реальной практике препараты используются у значительно более широкой разнородной популяции больных, менее ограниченной, прежде всего, по возрастным и коморбидным характеристикам, возможен анализ когорт с включением большого числа клинических случаев при длительном периоде наблюдения. В связи с этим большой интерес представляет реальный клинический опыт длительного применения руксолитиниба у пациентов, набор которых сужен лишь клиническими противопоказаниями к назначению препарата.Цель исследования – представить собственный опыт таргетной терапии миелофиброза и сопоставить полученные результаты с данными клинических исследований.Материалы и методы. В рамках исследования проанализированы данные 141 пациента (67 (47,5 %) мужчин и 74 (52,5 %) женщин) с миелофиброзом в хронической фазе, получавших руксолитиниб. Из них у 109 (69 %) пациентов диагностирован первичный миелофиброз, у 26 (16 %) – постполицитемический, у 6 (4 %) – посттромбоцитемический. Медиана возраста к моменту начала терапии – 62 (18–84) года. Медиана продолжительности заболевания до назначения руксолитиниба – 79 (1–401) мес. В соответствии с критериями Динамической международной шкалы оценки прогноза (dynamic International prognostic Scoring System, dIpSS) 13 % пациентов отнесены к группе низкого риска, 38 % – промежуточного-1, 36 % – промежуточного-2, 13 % – высокого риска. У большинства пациентов (52 %) имел место фиброз костного мозга III степени.Результаты. Медиана продолжительности терапии руксолитинибом составила 18 (1–115) мес. Купирование симптомов интоксикации наблюдали у 74 (81 %) из 91 больного, уменьшение размера селезенки – у 81 % (у 25 % пациентов размер селезенки нормализовался). прирост медианы уровня гемоглобина составил 15 %. Доля гемотрансфузионных больных сократилась в 4 раза (с 39 до 9 %). У большинства пациентов с исходными высоким и низким уровнями тромбоцитов их средний уровень нормализовался. полный клинико-гематологический ответ был достигнут в 16 % (n = 23) случаев, частичный ответ – в 26 % (n = 37), клиническое улучшение – в 21 % (n = 30), стабилизация заболевания – в 33 % (n = 46). Не был получен ответ у 1 (1 %) больного, в 3 (3 %) случаях отмечено прогрессирование заболевания. На момент проведения анализа 81 (57 %) из 141 пациента продолжал лечение руксолитинибом. У 33 (22 %) пациентов летальный исход связан с сопутствующими заболеваниями, из них 20 (14 %) больных погибли от доказанной инфекции COvId-19. Общая выживаемость составила: 1-летняя – 81 %, 2-летняя – 73 %, 5-летняя – 50 %. Общая выживаемость без учета смертей из-за COvId-19: 1-летняя – 92 %, 2-летняя – 85 %, 5-летняя – 70 %. Неблагоприятными предикторами плохого прогноза общей выживаемости явились массивная спленомегалия и высокая степень фиброза.Заключение. В рутинной гематологической практике таргетная терапия ингибитором янус-киназ руксолитинибом у пациентов с миелофиброзом показала высокую эффективность. Самым быстрым эффектом руксолитиниба можно признать значительное уменьшение выраженности общих симптомов и степени спленомегалии. прием препарата переносится в целом удовлетворительно. показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при лечении миелофиброза руксолитинибом в рутинной клинической практике соответствуют результатам международных многоцентровых исследований.

primary myelofibrosispostpolycythemic myelofibrosispostthrombocythemic myelofibrosisJAK2v617fruxolitinibclinical practicetarget therapyпервичный миелофиброзпостполицитемический миелофиброзпосттромбоцитемический миелофиброзJAK2v617fруксолитинибклиническая практикатаргетная терапияThe article was prepared based on the results of studies carried out at the expense of budgetary funds on the state assignment of the S.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department.Статья подготовлена по результатам исследований, выполненных за счет бюджетных средств по государственному заданию ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы».Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib I. et al. A Double­blind, placebo­controlled trial of ruxolitinib for myelofi brosis. N Engl J Med 2012;366(9):799–807. DOI: 10.1056/NEJMoa1110557Vannucchi A.M., Kantarjian H.M., Kiladjian J.J. et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT­I and COMFORT­II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofi brosis. Haematologica 2015;100(9):1139–45. DOI: 10.3324/haematol.2014.119545Sherman R.E., Anderson S.A., Dal Panet G.J. et al. Real­world evidence – What is it and what can it tell us? N Engl J Med 2016;375(23):2293–7. DOI: 10.1056/NEJMsb1609216Vinogradova O.Yu., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. et al. Targeted therapy of myelofibrosis. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2017;10(4):471–8. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500­2139­2017­10­4­471­478Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогематология 2017;10(4):471–8. DOI: 10.21320/2500­2139­2017­10­4­471­478Lomaia E.G., Siordiya N.T., Senderova O.M. Early response and long­term outcomes of ruxolitinib therapy in myelofibrosis: multicenter retrospective study in 10 centers of the Russian Federation. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2020;13(3):335–45. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500­2139­2020­13­3­335­345Ломаиа Е.Г., Сиордия Н.Т., Сендерова О.М. и др. Ранний ответ и отдаленные результаты терапии миелофиброза руксолитинибом: многоцентровое ретроспективное исследование в 10 центрах Российской Федерации. Клиническая онкогематология 2020;13(3):335–45. DOI: 10.21320/2500­2139­2020­13­3­335­345Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classifi cation of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405. DOI: 10.1182/blood­2016­03­643544Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110(4):1092–7. DOI: 10.1182/ blood­2007­04­083501Varricchio L., Mancini A., Migliaccio A.R. Pathological interactions between hematopoietic stem cells an d their niche revealed by mouse models of primary myelofi brosis. Expert Rev Hematol 2009;2(3):315–34. DOI: 10.1586/ehm.09.17Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med 2000;342(17):1255–65. DOI: 10.1056/NEJM200004273421706Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL­negative myeloproliferative disorders. Leukemia 2008;22(5):905–14. DOI: 10.1038/leu.2008.72Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза. Вестник гематологии 2013;9(3):44–78.Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S. Diagnostic criteria and current treatment methods of primary myelofibrosis. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2013;9(3):44–78. (In Russ.).Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph­негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология 2021;14(2):262–98. DOI: 10.21320/2500­2139­2021­14­2­262­298Melikyan A.L., Kovrigina A.M., Subortseva I.N. et al. National clinical guidelines on diagnosis and treatment of Ph­negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis) (edition 2020). Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2021;14(2):262–98. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500­2139­2021­14­2­262­298Gupta V., Hari P., Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofi brosis in the era of JAK inhibitors. Blood 2012;120(7):1367–79. DOI: 10.1182/ blood­2012­05­399048Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J. et al. Long­term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5­year update from the randomized, double­blind, placebo­controlled, phase 3 COMFORT­I trial. J Hematol Oncol 2017;10(1):55. DOI: 10.1186/ s13045­017­0417­zHarrison C.N., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J. et al. Long­term findings from COMFORT­II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia 2016;30(8):1701–7. DOI: 10.1038/leu.2016.148Al­Ali H.K., Griesshammer M., le Coutre P. et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open­label, multicenter, single­arm phase 3b expanded­accessstudy in patients with myelofi brosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica 2016;101(9):1065–73. DOI: 10.3324/haematol.2016.143677Passamonti F., Gupta V., Martino B. et al. Comparing the safety and efficacy of ruxolitinib in patients with Dynamic International Prognostic Scoring System low­intermediate­1­, intermediate­2­, and high­risk myelofibrosis in JUMP, a Phase 3b, expanded­access study. Hematol Oncol 2021;39(4):558–66. DOI: 10.1002/hon.2898Palandri F. Presented at: EHA 2021. Poster EP1092. Mazza P., Specchia G., Renzo Di N. et al. Ruxolitinib – better prognostic impact in low­intermediate 1 risk score: evaluation of the “rete ematological pugliese” (REP) in primary and secondary myelofibrosis. Leuk Lymphoma 2017;58(1):138–44. DOI: 10.1080/ 10428194.2016.1189547Guglielmelli P. Presented at: EHA 2021. Abstract S158. Guglielmelli P., Ghirardi A., Carobbio A. et al. Impact of ruxolitinib on survival of patients with myelofibrosis in the real world: update of the ERNEST Study. Blood Adv 2022;6(2):373–5. DOI: 10.1182/ bloodadvances.2021006006