OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press58710.17650/1818-8346-2022-17-4-38-47HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: TREATMENTЛЕЧЕНИЕ ГЕМОБЛАСТОЗОВA clinical case of the effective combined use of BCL-2 and PI3K inhibitors in the treatment of a patient with an unfavorable chronic lymphocytic leukemia with transformation into diffuse large B-cell lymphoma (Richter’s syndrome)Клиническое наблюдение эффективности совместного применения ингибиторов BCL-2 и PI3K в лечении пациента с прогностически неблагоприятным хроническим лимфолейкозом с трансформацией в диффузную В-крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера)https://orcid.org/0000-0002-1309-7265RukavitsynO. A.РукавицынО. А.
Russian Federation

Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229

105229 Москва, Госпитальная пл., 3

PopV. P.ПопВ. П.
Russian Federation

Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229

105229 Москва, Госпитальная пл., 3

DrozdM. V.ДроздМ. В.
Russian Federation

Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229

105229 Москва, Госпитальная пл., 3

https://orcid.org/0000-0001-8443-8816RyabukhinaYu. E.РябухинаЮ. Е.
Russian Federation

111 1st Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081

143081 Московская обл., д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111

Main Military Clinical Hospital named after N.N. Burdenko, Ministry of Defense of RussiaФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны РоссииClinical Hospital “Lapino” of the “Mother and Child” Group of companiesКлинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»0711202217438470611202206112022https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/587

Understanding the molecular biological basis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) pathogenesis and stratification of patients into risk groups has now led to significant advances in treatment. New targeted drugs with different mechanisms of action (bruton’s tyrosine kinase inhibitors, bCL-2 inhibitors, pI3K inhibitors) have significantly improved the prognosis of high-risk CLL patients. In some CLL cases the nodular tumor component can change to a more aggressive subtype of lymphoma (often diffuse large b-cell) with preservation of the small-cell leukemic component with the CLL phenotype (Richter’s syndrome), usually characterized by rapid progression and poor prognosis. The issue of treatment efficacy in patients with Richter’s syndrome still remains unresolved. The results of new drugs clinical trials are often contradictory and cannot yet be recommended for routine use in clinical practice. The low incidence of Richter’s syndrome, the lack of a unified view of the pathogenesis and therapy approaches make the search for effective drugs an urgent task, so each clinical observation is of undoubted interest.A clinical case of CLL patient with unfavorable molecular cytogenetic risk and transformation into diffuse large b-cell lymphoma (Richter’s syndrome) is presented. The combined use of bCL-2 inhibitors (venetoclax) and pI3K (duvelisib) led to the achievement of partial remission followed by a gradual increase in the positive antitumor effect.

Благодаря пониманию молекулярно-биологических основ патогенеза хронического лимфолейкоза (хлл) и распределению больных в группы риска к настоящему времени достигнуты значительные успехи в лечении, а появление новых таргетных лекарственных препаратов с различным механизмом действия (ингибиторы тирозинкиназы Брутона, ингибиторы bCL-2, ингибиторы pI3K) позволило значительно улучшить прогноз пациентов с хлл высокого риска. В ряде случаев у больных хлл нодулярный компонент опухоли может измениться на более агрессивный подтип лимфомы (чаще диффузную В-крупноклеточную) с сохранением мелкоклеточного лейкемического компонента с фенотипом хлл (синдром Рихтера), отличающийся, как правило, быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом в целом. Вопрос эффективности терапии пациентов с синдромом Рихтера до сих пор остается нерешенным. Результаты клинических испытаний новых лекарственных агентов нередко противоречивы и пока не могут быть рекомендованы для рутинного использования в клинической практике. Небольшая частота встречаемости синдрома Рихтера, отсутствие единого взгляда на патогенез и подходы к терапии делают поиск эффективных лекарственных препаратов актуальной задачей, поэтому каждое клиническое наблюдение вызывает несомненный интерес.Представлено клиническое наблюдение пациента с хлл неблагоприятного молекулярно-цитогенетического риска с трансформацией в диффузную В-крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера). Совместное применение ингибиторов bCL-2 (венетоклакса) и pI3K (дувелисиба) привело к достижению частичной ремиссии с дальнейшим, постепенно нарастающим положительным противоопухолевым эффектом.

chronic lymphocytic leukemiapoor prognosisRichter’s syndromevenetoclaxduvelisibхронический лимфолейкознеблагоприятный прогнозсиндром РихтеравенетоклаксдувелисибHallek M. Chronic lymphocytic leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical oncohematology 2010;3(1):101–2. (In Russ.).Hallek M. Хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология 2010;3(1):101–2.Zakharova A.I., Obukhova T.N., Lorie Yu.Yu. et al. Cytogenetic aberrations in chronic B­cell lymphocytic leukemia and their relationship with clinical and biological features and disease prognosis. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2006;78(7)57–62. (In Russ.).Захарова А.И., Обухова Т.Н., Лорие Ю.Ю. и др. Цитогенетические нарушения при хроническом В­клеточном лимфолейкозе и их связь с клинико­биологическими особенностями и прогнозом заболевания. Терапевтический архив 2006;78(7)57–62.Reindl L., Bacher U., Dicker F. et al. Biological and clinical characterization of recurrent 14q deletions in CLL and other mature B­cell neoplasms. Br J Haematol 2010;151(1):25–36. DOI: 10.1111/j.1365­2141.2010.08299.Nikitin E.A., Severina N.A., Obukhova T.N. et al. TP53 gene aberrations in patients with chronic lymphocytic leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2012;5(4):316–22. (In Russ.).Никитин Е.А., Северина Н.А., Обухова Т.Н. и др. Нарушения гена TP53 у больных хроническим лимфолейкозом. Клиническая онкогематология 2012;5(4):316–22.Lin K.I., Tam C.S., Keating M.J. et al. Relevance of the immunoglobulin VH somatic mutation status in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) or related chemoimmunotherapy regimens. Blood 2009;113(14):3168–71. DOI: 10.1182/blood­2008­10­184853Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. In: Chronic Lymphocytic Leukemia. Berlin/Heidelberg, Germany: Springer, 2018.Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th edn. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2017.Rossi D., Spina V., Gaidano G. Biology and treatment of Richter syndrome. Blood 2018;131(25):2761–72. DOI: 10.1182/ blood­2018­01­791376Tsimberidou A.M., Keating M.J. Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005;103(2):216–28. DOI: 10.1002/cncr.20773Robak E., Gora­Tybor J., Kordek R. et al. Richter syndrome first manifesting as cutaneous B­cell lymphoma clonally distinct from primary B­cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol 2005;153(4):833–7. DOI: 10.1111/j.1365­2133.2005.06805.xElnair R., Ellithi M., Kallam A. et al. Outcomes of Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): an analysis of the SEER database. Ann Hematol 2021;100(10):2513–9. DOI: 10.1007/s00277­021­04603­yParikh S.A., Rabe K.G., Call T.G. et al. Diffuse large B­cell lymphoma (Richter syndrome) in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a cohort study of newly diagnosed patients. Br J Haematol 2013;162(6):774–82. DOI: 10.1111/bjh.12458Fayad L., Robertson L.E., O’Brien S. et al. Hodgkin’s disease variant of Richter’s syndrome: experience at a single institution. Leuk Lymphoma 1996;23(2–4):333–7. DOI: 10.3109/10428199609054836Marvyin K., Tjønnfjord E.B., Breland U.M., Tjønnfjord G.E. Transformation to plasmablastic lymphoma in CLL upon ibrutinib treatment. BMJ Case Rep 2020;13(9):e235816. DOI: 10.1136/bcr2020­235816Ansell S.M., Li C.Y., Lloyd R.V. et al. Epstein–Barr virus infection in Richter transformation. Am J Hematol 1999;60(2):99–104. DOI: 10.1002/(sici)1096­8652(199902)60:2<99::aid­ajh3>3.0.co;2­tRossi D., Spina V., Deambrogi C. et al. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood 2011;117(12):3391–401. DOI: 10.1182/ blood­2010­09­302174Mao Z., Quintanilla­Martinez L., Raffeld M. et al. IgVH mutational status and clonality analysis of Richter’s transformation: diffuse large B­cell lymphoma and Hodgkin lymphoma in association with B­cell chronic lymphocytic leukemia (B­CLL) represent 2 different pathways of disease evolution. Am J Surg Pathol 2007;31(10):1605–14. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31804bdaf8Fabbri G., Khiabanian H., Holmes A.B. et al. Genetic lesions associated with chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. J Exp Med 2013;210(11):2273–88. DOI: 10.1084/jem.20131448Krober A., Seiler T., Benner A. et al. VH mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100(4):1410–6.Cherepakhin V., Bair S.M., Meisenholder G.W., Kipps T.J. Common clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and highgrade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993;82(10):3140–7.Abrisqueta P., Delgado J., Alcoceba M. et al. Clinical outcome and prognostic factors of patients with Richter syndrome: real­world study of the Spanish Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group (GELLC). Br J Haematol 2020;190(6):854–63. DOI: 10.1111/bjh.16748Condoluci A., Rossi D. Biology and treatment of Richter transformation. Front Oncol 2022;12:829983. DOI: 10.3389/ fonc.2022.829983Rossi D., Berra E., Cerri M. et al. Aberrant somatic hypermutation in transformation of follicular lymphoma and chronic lymphocytic leucemia to diffuse large B­cell lymphoma. Haematologica 2006;91(10):1405–9.Levine A.J., Oren M. The first 30 years of p53: growing ever more complex. Nat Rev Cancer 2009;9(10):749–58. DOI: 10.1038/nrc2723De Paoli L., Cerri M., Monti S. et al. MGA, a suppressor of MYC, is recurrently inactivated in high risk chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2013;54(5):1087–90. DOI: 10.3109/10428194. 2012.723706Fabbri G., Holmes A.B., Viganotti M. et al. Common nonmutational NOTCH1 activation in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114(14):E2911–9. DOI: 10.1073/pnas.1702564114Villamor N., Conde L., Martı́nez­Trillos A. et al. NOTCH1 mutations identify a genetic subgroup of chronic lymphocytic leukemia patients with high risk of transformation and poor outcome. Leukemia 2013;27(5):1100–6. DOI: 10.1038/leu. 2012.357Shanafelt T.D., Wang X.V., Kay N.E. et al. Ibrutinib­rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2019;381(5):432–43. DOI: 10.1056/NEJMoa1817073Woyach J.A., Ruppert A.S., Heerema N.A. et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients wituntreated CLL. N Engl J Med 2018;379(26):2517–28. DOI: 10.1056/ NEJMoa1812836Seymour J.F., Kipps T.J., Eichhorst B. et al. Venetoclax­rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018;378(12):1107–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1713976Seymour J.F., Kipps T.J., Eichhorstet B.F. et al. Venetoclax plus rituximab is superior to bendamustine plus rituximab in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: results from pre­planned interim analysis of the randomized phase 3 murano study. Blood 2017;130(Suppl 1):LBA­2.Byalik T.E. Venetoclax in treatment of chronic lymphocytic leukemia (literature review). Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(2):32–8. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818­8346­2018­13­2­32­38Бялик Т.Е. Венетоклакс в лечении хронического лимфолейкоза (обзор литературы). Онкогематология 2018;13(2):32–8. DOI: 10.17650/1818­8346­2018­13­2­32­38Stilgenbauer S., Eichhorst B., Schetelig J. et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol 2018;36(19):1973–80. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.6840Balakrishnan K., Peluso M., Fu M. et al. The phosphoinositide­3kinase (PI3K)­delta and gamma inhibitor, IPI­145 (Duvelisib), overcomes signals from the PI3K/AKT/S6 pathway and promotes apoptosis in CLL. Leukemia 2015;29(9):1811–22. DOI: 10.1038/ leu.2015.105Patel V.M., Balakrishnan K., Douglas M. et al. Duvelisib treatment is associated with altered expression of apoptotic regulators that helps in sensitization of chronic lymphocytic leukemia cells to venetoclax (ABT­199). Leukemia 2017;31(9):1872–81. DOI: 10.1038/leu.2016.382Langerbeins P., Busch R., Anheier N. et al. Poor efficacy and tolerability of RCHOP in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation. Am J Hematol 2014;89(12):E239–43. DOI: 10.1002/ajh.23841Herrera A.F., Ahn K.W., Litovich C. et al. Autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B­cell lymphoma­type Richter syndrome. Blood Adv 2021;5(18):3528–39. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004865Bouclet F., Calleja A., Dilhuydy M.S. et al. Real­world outcomes following venetoclax therapy in patients with chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome: a FILO study of the French compassionate use cohort. Ann Hematol 2021;100(4):987–93. DOI: 10.1007/s00277­021­04419­wIannello A., Vitale N., Coma S. et al. Synergistic efficacy of the dual PI3K­delta/gamma inhibitor duvelisib with the Bcl­2 inhibitor venetoclax in Richter syndrome PDX models. Blood 2021;137(24):3378–89. DOI: 10.1182/blood.2020010187