Background. 6-mercaptopurine (6-MP) is a drug that is included in the treatment protocols for children and adults with acute lymphoblastic leukemias/lymphomas (ALL/LBL). It is known that individual differences in 6-MP tolerance can be explained by the TPMT and NUDT15 polymorphisms.
Aim. To determine 6-MP toxicity profile in adult patients with Ph-negative ALL/LBL treated by ALL-2016 protocol, depending on the TPMT and NUDT15 polymorphisms.
Materials and methods. The study included 54 adult patients with Ph-negative ALL/LBL (40 male and 14 female). The median age was 31 (18-51) years. T-ALL/LBL was diagnosed in 29 patients, B-ALL/LBL - in 22, acute leukemia with a mixed immunophenotype - in 3. All patients received treatment according to the multicenter study ALL-2016 (ClinicalTrials.gov, NCT03462095). polymorphisms in NUDT15 (*2, *3) and TPMT (*2, *3A, *3B, *3C) genes were detected using the allele-specific real-time polymerase chain reaction. Genomic DNA was extracted from patients peripheral blood samples. On the induction and consolidation therapy by the protocol, the received and proper 6-MP doses were calculated for all the patients. Drug toxicity was evaluated based on clinical and laboratory data.
Results. TPMT and NUDT15 polymorphisms were detected in 11 (20 %) patients, more often in B-ALL - 7 (32 %) of 22 (p <0.05). A lower dose of 6-MP was received by patients with TPMT, NUDT15 polymorphisms only at consolidation IV (p = 0.01). we didn't find a correlation between the 6-MP toxicity and the polymorphisms in our patients (p >0.05).
Conclusion. There were no differences in the received dose of 6-MP and the incidence of toxicity in adult patients between Ph-negative ALL/LBL with or without TPMT and NUDT15 polymorphisms treated according to ALL-2016 protocol (p >0.05). further studies including evaluation of 6-MP metabolites concentrations are required for a more complete understanding of the metabolism of this drug.
Введение. препарат 6-меркаптопурин (6-Мп) включен в протоколы лечения как детей, так и взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами (ОЛЛ/ЛБЛ). Известно, что индивидуальные различия переносимости 6-МП могут быть объяснены наличием полиморфизмов генов TPMT и NUDT15.
Цель исследования - определить профиль токсичности 6-МП у взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ при лечении по протоколу Олл-2016 в зависимости от наличия полиморфизмов генов TPMT и NUDT15.
Материалы и методы. В исследование были включены 54 взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ (40 мужчин и 14 женщин). Медиана возраста составила 31 (18-51) год. диагноз острого Т-лимфобластного лейкоза/лимфомы установлен у 29 больных, острого В-лимфобластного лейкоза/лимфомы - у 22, острого лейкоза со смешанным иммунофенотипом - у 3. Лечение проводили в рамках многоцентрового исследования ОЛЛ-2016 (ClinicalTrials.gov, NCT03462095). Всем больным методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени было выполнено исследование по определению полиморфизмов генов NUDT15 (*2, *3) и TPMT (*2, *3A, *3B, *3C). В исследовании использовалась геномная дНк, выделенная из образцов периферической крови больных. для каждого больного на этапах индукции и консолидаций рассчитан процент полученной и должной дозы 6-Мп. На основании клинико-лабораторных данных проведен анализ токсичности.
Результаты. у 11 (20 %) больных выявлены полиморфизмы генов TPMT и NUDT15, которые значимо чаще определялись при остром В-лимфобластном лейкозе - в 7 (32 %) из 22 случаев (p <0,05). Меньшая доза 6-Мп была получена больными с полиморфизмами генов TPMT, NUDT15 только на этапе консолидации IV (p = 0,01). при анализе токсических осложнений на разных этапах терапии у больных как с полиморфизмами TPMT, NUDT15, так и с «диким» типом этих генов достоверных различий не отмечено (p >0,05).
Заключение. Различий в полученной дозе 6-МП и частоте токсических осложнений у взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ с полиморфизмами TPMT и NUDT15 по сравнению с «диким» типом этих генов при лечении по протоколу ОЛЛ-2016 не выявлено (p >0,05). Необходимо проведение дальнейшего исследования по определению концентрации метаболитов 6-МП для более полного понимания особенностей метаболизма этого препарата.