OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press55710.17650/1818-8346-2022-17-3-40-47HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: TREATMENTЛЕЧЕНИЕ ГЕМОБЛАСТОЗОВCombined immunochemotherapy in patients with refractory/relapsed classical Hodgkin's lymphoma as a 2nd line treatment before autologous hematopoietic stem cell transplantation (preliminary results)Комбинированная иммунохимиотерапия у больных рефрактерной/рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина как лечение 2-й линии перед аутологичной трансплантацией кроветворных стволовых клеток (предварительные результаты)https://orcid.org/0000-0002-7296-9190MamedovaA. A.МамедоваА. А.
Russian Federation

Ajsel' A. Mamedova.

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

Мамедова Айсель Акифовна.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

aysel.mamedova.a@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5622-0828MochkinN. E.МочкинН. Е.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

https://orcid.org/0000-0001-7164-6595SarzhevskiyV. O.СаржевскийВ. О.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

DeminaE. A.ДёминаЕ. A.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

https://orcid.org/0000-0001-6061-9428BogatyrevV. S.БогатыревВ. С.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

SpornikA. A.СпорникА. А.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

SamoylovaA. A.СамойловаА. А.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

RukavitsinA. A.РукавицынА. А.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

SmirnovaE. G.СмирноваЕ. Г.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

BannikovaA. E.БанниковаА. Е.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

https://orcid.org/0000-0002-6728-6264MelnichenkoV. Ya.МельниченкоВ. Я.
Russian Federation

70 Nizhnyaya Pervomayskaya St., Moscow 105203.

105203 Москва, Нижняя Первомайская ул., 70.

MikhaylovaN. B.МихайловаН. Б.
Russian Federation

12 Rentgena St., Saint-Petersburg 197022.

197022 Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12.

BorzenkovaE. S.БорзенковаЕ. С.
Russian Federation

12 Rentgena St., Saint-Petersburg 197022.

197022 Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12.

StelmakhL. V.СтельмахЛ. В.
Russian Federation

12 Rentgena St., Saint-Petersburg 197022.

197022 Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12.

ZalyalovYu. R.ЗаляловЮ. Р.
Russian Federation

12 Rentgena St., Saint-Petersburg 197022.

197022 Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12.

https://orcid.org/0000-0003-4951-3053SemenovaA. A.СеменоваА. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

TumyanG. S.ТумянГ. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

DanilovaM. A.ДаниловаМ. А.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249031.

249036 Обнинск, ул. Королева, 4.

KonovaO. A.КоноваО. А.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249031.

249036 Обнинск, ул. Королева, 4.

https://orcid.org/0000-0002-0023-4216FalaleevaN. A.ФалалееваН. А.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249031.

249036 Обнинск, ул. Королева, 4.

TerekhovaA. Yu.ТереховаА. Ю.
Russian Federation

4 Koroleva St., Obninsk 249031.

249036 Обнинск, ул. Королева, 4.

https://orcid.org/0000-0003-1497-2436VernyukM. A.ВернюкМ. А.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3.

https://orcid.org/0000-0002-8498-6289ChervontsevaA. M.ЧервонцеваА. М.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3.

https://orcid.org/0000-0001-8520-0711KhayrullinaL. S.ХайруллинаЛ. С.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3.

MaslovA. A.МасловА. А.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037.

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63.

https://orcid.org/0000-0003-4457-3815LysenkoI. B.ЛысенкоИ. Б.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037.

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63.

https://orcid.org/0000-0003-4453-5616AlekseevaYu. A.АлексееваЮ. А.
Russian Federation

8 Akkuratova St., Saint-Petersburg 197341.

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 8.

https://orcid.org/0000-0001-7196-7866PavlyuchenkoE. S.ПавлюченкоЕ. С.
Russian Federation

47 Piskarevskiy Prospekt, Saint-Petersburg 195067.

195067 Санкт-Петербург, Пискаревский пр-кт, 47.

https://orcid.org/0000-0001-9204-6441MirsaitovA. A.МирсаитовА. А.
Russian Federation

47 Piskarevskiy Prospekt, Saint-Petersburg 195067.

195067 Санкт-Петербург, Пискаревский пр-кт, 47.

ZverkovaA. A.ЗверьковаА. А.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

IshmatovaI. V.ИшматоваИ. В.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

https://orcid.org/0000-0002-2463-2024VolchenkovS. A.ВолченковС. А.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

MotalkinaM. S.МоталкинаМ. С.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

ZyuzginI. S.ЗюзгинИ. С.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center, Ministry of Health of RussiaНациональный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава РоссииRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaНИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Минздрава РоссииN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава РоссииNational Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РоссииP.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава РоссииNational Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии Минздрава РоссииV.A. Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава РоссииI.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of RussiaСеверо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава РоссииN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России2007202217340471907202219072022https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/557

Aim. To study the efficacy and safety of combined immunochemotherapy according to the DHAp protocol + nivolumab in patients with refractory/relapsed classical Hodgkin's lymphoma before autologous hematopoietic stem cell transplantation.

Materials and methods. The study consisted of 2 phases: 1st - immunotherapy with nivolumab (2 injections as monotherapy at a dose of 240 mg/day with 14 days interval); 2nd - combined immunochemotherapy according to the DHAp protocol + nivolumab (14 days after the 2nd administration of nivolumab): nivolumab 480 mg/day on day 1 in combination with chemotherapy according to the DHAp protocol, 4 cycles in total. The effectiveness of therapy was evaluated after 2 injections of nivolumab, after 2 and 4 cycles of combination therapy. from March 2020 to November 2021, 32 patients were included in the study. The median age was 34 (18-55) years.

Results. As of November 2021, the result was evaluated in 32 patients after the 1st stage of treatment (nivolumab monotherapy). A complete response was obtained in 4 (12.5 %) patients, a partial response in 20 (62.5 %) patients, disease stabilization was noted in 5 (16 %) patients, an indeterminate response in 3 (9 %) patients. At the 2nd phase, the efficacy after the 2nd cycle of DHAp + nivolumab was evaluated in 31 patients (complete response was obtained in 19 (61 %), partial response in 11 (36 %)); the final efficacy evaluation (after the 4th cycle of DHAp + nivolumab) was performed in 30 patients, and all patients achieved response to therapy (complete response in 25 (83 %), partial response in 5 (17 %)). 2 patients were excluded from the study.

Conclusion. preliminary results of combined immuno- and chemotherapy according to the DHAp protocol showed high efficacy and relatively low toxicity in patients with refractory/relapsed classical Hodgkin's lymphoma before autologous hematopoietic stem cell transplantation.

Цель исследования - изучить эффективность и безопасность комбинированной иммунохимиотерапии по протоколу DHAp + ниволумаб у больных с рефрактерной/рецидивирующей формой классической лимфомы ходжкина на этапе предтрансплантационной терапии перед аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Материалы и методы. Исследование состояло из 2 этапов: 1-й - иммунотерапия ниволумабом (2 введения в монорежиме в дозе 240 мг/сут с интервалом 14 дней); 2-й - комбинированная иммунохимиотерапия по протоколу DHAp + ниволумаб (через 14 дней после 2-го введения ниволумаба): ниволумаб 480 мг/сут в 1-й день в сочетании с химиотерапией по протоколу DHAp, всего 4 цикла. Оценку эффективности терапии проводили после 2 введений ниволумаба, после 2 и 4 циклов комбинированной терапии. С марта 2020 г. по ноябрь 2021 г. в исследование были включены 32 пациента. Медиана возраста составила 34 (18-55) года.

Результаты. по данным на ноябрь 2021 г. оценен результат у 32 больных после 1-го этапа лечения (монотерапии ниволумабом). полный ответ получен у 4 (12,5 %) пациентов, частичный ответ - у 20 (62,5 %), стабилизация заболевания отмечена у 5 (16 %), неопределенный ответ - у 3 (9 %). На 2-м этапе эффективность после 2-го цикла DHAp + ниволумаб оценили у 31 больного (полный ответ получен у 19 (61 %), частичный ответ - у 11 (36 %)), конечная оценка эффективности (после 4-го цикла DHAp + ниволумаб) проведена у 30 больных, при этом у всех больных получен ответ на терапию (полный ответ - у 25 (83 %), частичный ответ - у 5 (17 %)). Из исследования выбыли 2 больных.

Заключение. предварительные результаты комбинации иммунотерапии и химиотерапии по протоколу DHAp показали высокую эффективность и относительно низкую токсичность у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей классической лимфомой ходжкина перед проведением аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Hodgkin's lymphomanivolumabimmunotherapychemotherapyautologous hematopoietic stem cell transplantationлимфома ходжкинаниволумабиммунотерапияхимиотерапияаутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокRussian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymphoproliferative diseases. Eds.: I.V. Poddubnaya, V.G. Savchenko. Moscow, 2018. Pp. 28-38. (In Russ.)]Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2018. С. 28—38.Demina E.A. Hodgkin's lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical oncohematology. Basic Research and Clinical Practice 2015;8(4):463-70. (In Russ.).Демина Е.А. Лимфома Ходжкина. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2015;8(4):463-70.Skoetz N., Trelle S., Rancea M. et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013;14(10):943-52. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3Kuruvilla J., Keating A., Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2011;117(16):4208-17. DOI: 10.1182/blood-2010-09-288373Mohty R., Dulery R., Bazarbachi A.H. et al. Latest advances in the management of classical Hodgkin lymphoma: the era of novel therapies. Blood Cancer J 2021;11(7):126. DOI: 10.1038/s41408-021-00518-zMochkin N.E., Sarzhevskii V.O., Dubinina Yu.N. et al. Outcome of classical Hodgkin's lymphoma treatment based on high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation: the experience in the N.I. Pirogov Russian National Medical Center of Surgery. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2018;11(3):234-40. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3234-240Мочкин Н.Е., Саржевский В.О., Дубинина Ю.Н. и др. Результаты лечения классической лимфомы Ходжкина, включающего высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, в НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Клиническая онкогематология. 2018;11(3):234-40. DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-3234-240Schmitz N., Pfistner B., Sextro М. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 2002;359(9323):2065-71. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9Aparicio J., Segura A., Garcera S. et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease. Ann Oncol 1999;10(5):593-5. DOI: 10.1023/a:1026454831340Josting A., Rudolph C., Reiser M. et al. Time-intensified dexamethasone/ cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol 2002;13(10):1628-35. DOI: 10.1093/annonc/mdf221Moskowitz C.H., Nimer S.D., Zelenetz A.D. et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97(3):616-23. DOI: 10.1182/blood.v97.3.616Santoro A., Magagnoli M., Spina M. et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2007;92(1):35-41. DOI: 10.3324/haematol.10661Baetz T., Belch A., Couban S. et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin's disease: a phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol 2003;14(12):1762-7. DOI: 10.1093/annonc/mdg496Armand P., Engert A., Younes A. et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol 2018;36(14):1428-39. DOI: 10.1200/JCO.2017.76.0793Chen R., Zinzani P.L., Fanale M.A. et al. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017;35(19):2125-32. DOI: 10.1200/JCO.2016.72.1316Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2015;372(4): 311-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087Armand P. Immune checkpoint blockade in hematologic malignancies. Blood 2015;125(22):3393-400. DOI: 10.1182/blood-2015-02-567453Sarzhevskii V.O., Demina E.A., Mochkin N.E. et al. Checkpoint inhibitors and classical Hodgkin's lymphoma: efficacy and safety of pembrolizumab in relapsed/refractory tumor (experience at the N.I. Pirogov Russian National Medical Center of Surgery). Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2021;14(1):53-62. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-53-62Саржевский В.О., Демина Е.А., Моч-кин Н.Е. и др. Ингибиторы контрольных точек и классическая лимфома Ходжкина: эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивах и рефрактерном течении опухоли (опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России). Клиническая онкогематология 2021;14(1): 53-62. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-53-62Herrera A.F., Chen R., Palmer J. et al. PET-adapted Nivolumab +/- ICE (NICE) as first salvage therapy in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol 2019. DOI: 10.1002/hon.102_2630Moskowitz A.J., Shah G., Schoder H. et al. Phase II trial of pembrolizumab plus gemcitabine, vinorelbine, and liposomal doxorubicin as second-line therapy for relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2021;39(28):3109-17. DOI: 10.1200/JCO.21.01056