OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press47210.17650/1818-8346-2021-16-2-28-39HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: TREATMENTЛЕЧЕНИЕ ГЕМОБЛАСТОЗОВComparative evaluation of the effectiveness of primary treatment regimens in patients with classical Hodgkin’s lymphoma from the group of unfavorable prognosisСравнительная оценка эффективности терапии первичных пациентов с классической лимфомой Ходжкина группы неблагоприятного прогнозаhttps://orcid.org/0000-0002-8498-6289ChervontsevaA. M.ЧервонцеваА. М.
Russian Federation

Alevtina Mikhaylovna Chervontseva

2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

Алевтина Михайловна Червонцева

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3

Alevtina_ch@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1497-2436VerniukM. A.ВернюкМ. А.
Russian Federation

2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3

https://orcid.org/0000-0002-5625-3635GushchinaE. E.ГущинаЕ. Е.
Russian Federation

2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3

https://orcid.org/0000-0001-7096-4700CherkashinaI. V.ЧеркашинаИ. В.
Russian Federation

2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3

PavlovaO. A.ПавловаО. А.
Russian Federation

2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3

https://orcid.org/0000-0001-8520-0711KhayrullinaL. S.ХайруллинаЛ. С.
Russian Federation

2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3

https://orcid.org/0000-0003-4927-5585FedenkoА. А.ФеденкоА. А.
Russian Federation

2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3

Р.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России0706202116228390306202103062021https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/472

Objective. Comparative evaluation of the effectiveness and toxicity profile of intensified chemotherapy regimens BEACOPP escalated (esc.), BEACOPP-14 and EACOPP‑14 in primary patients with classical Hodgkin’s lymphoma of an unfavorable prognostic group.

Materials and methods. The study included 149 patients: 84 women (56 %) and 65 men (44 %) with a newly diagnosed classic Hodgkin’s lymphoma, who received antitumor treatment in the Department of high-dose chemotherapy with a bone marrow transplantation unit at the Р. A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute from 2006 to 2018. The median age was 31 years (17–69). The majority of patients were diagnosed with Hodgkin’s lymphoma nodular sclerosis (88.6 %). All patients belonged to an unfavorable prognostic group, despite the fact that more than 1/3 of them had local stages of the disease. The most frequent adverse factors identified in the majority of patients were: massive lymph node lesion (bulky disease) – in 111 patients (74.5 %), B-symptoms – in 84 (56.4 %), increased erythrocyte sedimentation rate – in 55 (36.9 %), extranodal lesion – in 105 (70.5 %), including bones and bone marrow – in 10 (6.7 %) and 14 (9.4 %), respectively. Antitumor treatment was performed under the BEACOPP program in the following modifications: BEACOPP‑14 – 94 (63.1 %), EACOPP-14 – 32 (21.5 %), BEACOPP-esc. – 23 patients (15.4 %). Consolidating radiotherapy was performed in the majority of patients – 132 (88.6 %).

Results. After the chemotherapy, remission of the disease was achieved in 141 patients (94.6 %), a complete response was in 101 of them (67.8 %). The immediate antitumor effect was more expressed when using the program BEACOPP‑14 (in 72.3 %), compared to EACOPP‑14 and BEACOPP-esc. (in 59.4 % and 60.9 %, respectively).

Chemotherapy resistance was observed in 8 patients (5.4 %). Chemotherapy results were improved in combination with radiation therapy in 40 patients (26.8 %). After the end of chemoradiotherapy, complete remissions were achieved in more than 93.6 % of patients. Relapses occurred in 8 patients: early – in 3 (2.1 %) and late – in 5 (3.5 %). Four patients died (2.7 %): 1 – from disease progression, 2 – from resistant relapse, and 1 patient from other causes.

With a median follow-up of 46 months, the 5-year overall survival rate was more than 93.7 %, event-free-more than 83 %, and relapse-free – 90.3 % or more. When evaluating long-term treatment results depending on the induction chemotherapy program, the outcome was better when using the BEACOPP-esc. in comparison with EACOPP‑14 and BEACOPP‑14. The most frequent myelotoxic complication – more than 90 % – on all chemotherapy programs was deep leukopenia. Thrombocytopenia III–IV degree developed more often on the BEACOPP-esc. (in 52.2 %), severe anemia – on EACOPP‑14 (in 44 %). Among infectious complications, mucositis prevailed and was most often observed on BEACOPP-esc. (in 74 %). Febrile neutropenia and herpetic infection developed less frequently, mainly in the BEACOPP-esc. and EACOPP‑14 program. Another serious complication was pneumonia, which was more frequently reported during BEACOPP‑14 (18.1 %). Secondary tumors, as a later complication, were less likely to be detected in the treatment program BEACOPP‑14 (1 %), compared to BEACOPP-esc. and EACOPP-14 (4.3 % and 3.1 %, respectively).

Conclusion. All modifications of the BEACOPP program showed good direct effectiveness. However, the best long-term results, despite slightly more expressed toxicity, were noted on the BEACOPP-esc. program.

Цель исследования – сравнить эффективность и профиль токсичности интенсифицированных программ химиотерапии BEACOPP-эскалированный (BEACOPP-эск.), BEACOPP‑14 и EACOPP‑14 у первичных больных классической лимфомой Ходжкина группы неблагоприятного прогноза.

Материалы и методы. В анализ включены 149 пациентов (84 (56 %) женщины и 65 (44 %) мужчин) с впервые установленным диагнозом классической лимфомы Ходжкина, которые проходили противоопухолевое лечение в отделении высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ им. П. А. Герцена с 2006 по 2018 г. Медиана возраста составила 31 (17–69) год. У подавляющего большинства больных (88,6 %) был диагностирован вариант нодулярного склероза лимфомы Ходжкина.

Все пациенты относились к группе неблагоприятного прогноза, несмотря на то что более чем у трети из них были локальные стадии заболевания. Наиболее частыми неблагоприятными факторами, выявленными у большинства пациентов, являлись массивное поражение лимфатических узлов (bulky disease) – у 111 (74,5 %) пациентов, В-симптомы – у 84 (56,4 %), увеличение скорости оседания эритроцитов – у 55 (36,9 %), экстранодальное поражение – у 105 (70,5 %), в том числе костей и костного мозга – у 10 (6,7 %) и 14 (9,4 %) соответственно. Лекарственное противоопухолевое лечение проводили по программе BEACOPP в следующих модификациях: BEACOPP‑14 – 94 (63,1 %) пациентам, EACOPP‑14 – 32 (21,5 %), BEACOPP-эск. – 23 (15,4 %). Консолидирующая лучевая терапия была проведена большинству пациентов – 132 (88,6 %).

Результаты. После окончания лекарственного этапа лечения ремиссия заболевания была достигнута у 141 (94,6 %) пациента, из них полный ответ констатирован у 101 (67,8 %). Непосредственный противоопухолевый эффект был более выраженным при использовании программы BEACOPP‑14 (у 72,3 % пациентов) по сравнению с EACOPP-14 и BEACOPP-эск. (у 59,4 и 60,9 % пациентов соответственно). Химиорезистентность отмечена у 8 (5,4 %) пациентов.

Улучшить результаты химиотерапии путем комбинации с лучевой терапией удалось у 40 (26,8 %) пациентов. После окончания химиолучевого лечения полная ремиссия была достигнута более чем у 93,6 % больных. Рецидивы развились у 8 больных: ранние – у 3 (2,1 %), поздние – у 5 (3,5 %). Умерли 4 (2,7 %) пациента: от прогрессирования заболевания – 1, от резистентного рецидива – 2, от других причин – 1. При медиане наблюдения 46 мес 5‑летняя общая выживаемость составила более 93,7 %, бессобытийная – более 83 %, безрецидивная – более 90,3 %. При оценке отдаленных результатов лечения в зависимости от индукционной программы химиотерапии показатели оказались лучше при использовании программы BEACOPP-эск. по сравнению с EACOPP-14 и BEACOPP-14.

Наиболее частым миелотоксическим осложнением (более чем в 90 % случаев) при использовании всех программ химиотерапии явилась выраженная лейкопения. Тромбоцитопения III–IV степени чаще развивалась на фоне режима ВЕАСОРР-эск. (52,2 %), выраженная анемия – на фоне EACOPP‑14 (44 %). В структуре инфекционных осложнений преобладали мукозиты и наиболее часто отмечались на фоне ВЕАСОРР-эск. (у 74 %). Несколько реже развивались фебрильная нейтропения и герпетическая инфекция, преимущественно при режимах BEACOPP-эск. и EACOPP‑14. Еще одним из серьезных осложнений была пневмония, чаще регистрировавшаяся при проведении BEACOPP-14 (18,1 %).

Вторичные опухоли как позднее осложнение реже всего были выявлены при лечении по программе BEACOPP‑14 (1 %) по сравнению с BEACOPP-эск. и EACOPP‑14 (4,3 и 3,1 % соответственно).

Заключение. Таким образом, все модификации программы BEACOPP показали хорошую непосредственную эффективность. Однако лучшие отдаленные результаты, несмотря на несколько более выраженную токсичность, отмечены при использовании программы BEACOPP-эск.

Hodgkin’s lymphomaadvanced stagesintensified chemotherapyBEACOPP-esc.BEACOPP-14EACOPP-14лимфома Ходжкинараспространенные стадииинтенсифицированная химиотерапияBEACOPP-эск.BEACOPP-14EACOPP-14Malignant tumors in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Eds.: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.).Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с.Hay A.E., Klimm B., Chen B.E. et al. Treatment of stage I–II a non-bulky Hodgkin’s lymphoma (HL): an individual patient-data comparison of German Hodgkin study group (GHSG) HD10 and HD11 combined-modality therapy (CMT) and NCIC clinical trials group (NCIC CTG) HD.6 ABVD Alone. Blood 2015;120:548.Horning S., Chao N., Negrin R. et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin’s disease: analysis of the stanford university results and prognostic indices. Blood 1997;89(3):801–13.Josting A., Franklin J., May M. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study group. J Clin Oncol 2002;20(1):221–30. DOI:10.1200/JCO.20.1.221.Skoetz N., Trelle S., Rancea M. et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013;14(10):943–52. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70341-3.Borchmann P. Early intensification treatment approach in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2014;28(1):65–74. DOI: 10.1016/j.hoc.2013.10.002.Engert A., Diehl V., Franklin J. et al. Escalated dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of followup of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27(27):4548–54. DOI: 10.1200/jco.2008.19.8820.Sieber M., Bredenfeld H., Josting A. et al. 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21(9):1734–9. DOI: 10.1200/JCO.2003.06.028.Engert A., Haverkamp H., Kobe C. et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2012;379(9828):1791–9. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61940-5.Borchmann P., Haverkamp H., Diehl D. et al. Eight cycles of escalated-dose BEACOPP compared with four cycles of escalated-dose BEACOPP followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP with or without radiotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the HD12 trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2011;29(32):4234–42. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.9549.Vinokurov A.A., Varfolomeeva S.R., Tarusin D.I., Moiseeva T.N. Gonadotoxicity evaluation of BEACOPP-14 therapy in young men cured of Hodgkin’s lymphoma. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2011;4(3):235‒9. (In Russ.).Винокуров А.А., Варфоломеева С.Р., Тарусин Д.И., Моисеева Т.Н. Оценка гонадотоксичности терапии по схеме BEACOPP-14 у молодых мужчин, излеченных от лимфомы Ходжкина Клиническая онкогематология 2011;4(3): 235–9.Behringer K., Mueller H., Goergen H. et al. Gonadal function and fertility in survivors after Hodgkin lymphoma treatment within the German Hodgkin Study Group HD13 to HD15 trials. J Clin Oncol 2013;31(2):231–9. DOI: 10.1200/JCO.2012.44.3721.Behringer K., Wildt L., Mueller H. et al. No protection of the ovarian follicle pool with the use of GnRH-analogues or oral contraceptives in young women treated with escalated BEACOPP for advancedstage Hodgkin lymphoma. Final results of a phase II trial from the German Hodgkin Study Group. Ann Oncol 2010;21(10):2052–60. DOI: 10.1093/annonc/mdq066.Eichenauer D.A., Thielen I., Haverkamp H. et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood 2014;123(11):1658–64. DOI: 10.1182/blood-2013-07-512657.Skoetz N., Will A., Monsef I. et al. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Syst Rev 2017;5(5):CD007941. DOI: 10.1002/14651858.CD007941.pub3.Martin W.G., Ristow K.M., Habermann T.M. et al. Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 005;23(30): 7614–20. DOI: 10.1200/JCO.2005.02.7243.Demina E.A., Leontieva A.A., Tumyan G.S. et al. First-line therapy for patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: efficacy and toxicity of intensive EACOPP-14 program (N.N. Blokhin National Medical Cancer Research Center data). Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2017;10(4): 443‒52. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-443-452.Демина Е.А., Леонтьева А.А., Тумян Г.С. и др. Оптимизация терапии первой линии у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: эффективность и токсичность интенсивной схемы ЕАСОРР-14 (опыт ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Клиническая онкогематология 2017;10(4):443–52.Cheson B.D., Horning S.J., Coiffier B. et al. Report of an International Workshop to standardize response criteria for non- Hodgkin’s lymphomas: NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 1999;17(4):1244–53. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.4.1244.Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin Lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32(27):3059–68. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800.Kaplanov K.D., Volkov N.P., Klitochenko T.Yu. et al. Hodgkin’s Lymphoma: Analysis Results of Volgograd Regional Registry. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2019;12(4):363–76. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-363-376.Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Лимфома Ходжкина: результаты анализа данных регионального регистра (Волгоград). Клиническая онкогематология 2019;12(4):363–76.Casasnovas R.O., Bouabdallah R., Brice P. PET-adapted treatment for newly diagnosed advanced Hodgkin lymphoma (AHL2011): a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. Lancet Oncol 019;20(2):202–15. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30784-8.Gallamini A., Tarella C., Viviani S. et al. Early chemotherapy intensification with escalated BEACOPP in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma with a positive interim positron emission tomography/computed tomography scan after two ABVD cycles: long-term results of the GITIL/FIL HD 0607 trial. J Clin Oncol 2018;36(5):454–62. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.2543.Vassilakopoulos T.P., Johnson W.M. Treatment of advanced-stage Hodgkin lymphoma. Semin Hematol 2016;53(3):171–9. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2016.05.006.Straus D.J., Długosz-Danecka M., Alekseev S. et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III/IV classical Hodgkin lymphoma: 3-year update of the ECHELON-1 study. Blood 2020;135(10):735–42. DOI: 10.1182/blood.2019003127.Eichenauer D.A., Plütschow A., Kreissl S. et al. Incorporation of brentuximab vedotin into first-line treatment of advanced classical Hodgkin’s lymphoma: final analysis of a phase 2 randomised trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet Oncol 2017;18(12): 1680–7. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30696-4.Ramchandren R., Domingo-Domènech E., Rueda A. et al. Nivolumab for newly diagnosed advanced-stage classic Hodgkin lymphoma: safety and efficacy in the phase II CheckMate 205 study. J Clin Oncol 2019;37(23): 1997–2007. DOI: 10.1200/JCO.19.00315.