OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press46610.17650/1818-8346-2021-16-1-73-82SUPPORTIVE THERAPY ASPECTSАСПЕКТЫ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИPharmacokinetics of low molecular weight heparins in thrombosis, complicate the treatment of children with cancerФармакокинетика низкомолекулярных гепаринов при тромбозах, осложнивших лечение детей с онкологическими заболеваниямиhttps://orcid.org/0000-0002-2738-429XDmitrievV. V.ДмитриевВ. В.
Belarus

Vyacheslav Vasil'evich Dmitriev.

43 Frunzenskaya St., Borovlyany, Minsk region 223053.

Дмитриев Вячеслав Васильевич.

223053 Минский район, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43.

dmitrievhaematol@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8304-1005LipayN. V.ЛипайН. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., Borovlyany, Minsk region 223053.

223053 Минский район, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43.

MigalN. V.МигальН. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., Borovlyany, Minsk region 223053.

223053 Минский район, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43.

BegunI. V.БегунИ. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., Borovlyany, Minsk region 223053.

223053 Минский район, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43.

https://orcid.org/0000-0003-0233-7718DmitrievE. V.ДмитриевЕ. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., Borovlyany, Minsk region 223053.

223053 Минский район, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43.

Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and ImmunologyРеспубликанский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии Минздрава Республики Беларусь1404202116173821404202114042021https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/466

Objective: to evaluate the pharmacokinetics of nadroparin and dalteparin in thrombosis complicating the treatment of children with malignant neoplasms.

Materials and methods. The results of 52 pharmacokinetic studies performed in 34 patients with malignant neoplasms, whose treatment was complicated by venous thrombosis, were analyzed. The age of the patients is from 7 to 18 years, he median is 14.5 years. Depending on the value of daily dose and type of heparin administered, the results of pharmacokinetic studies were divided into 6 groups. Dalteparin sodium: during period of chemotherapy induced thrombocytopenia, subcutaneous injection at a dose of 51.0 (40.0-72.0) anti Xa IU/kg every 12 hours - 6 studies; subcutaneous injection every 12 hours at a dose of 100.5 (91.0-141.0) anti Xa IU/kg - 18 observations; long-term continuous administration at a constant rate at a daily dose of 201.0 (180.0-265.0) anti Xa IU/kg - 6 pharmacokinetic observations. Nadroparin calcium: 62.0 (53.0-71.0) anti Xa IU/kg every 12 hours - 6 studies; 93.5 (80.0-117.0) anti Xa IU/kg every 12 hours - 10 observations; subcutaneous injection at a dose of 203.0 (170.0-236.0) anti Xa IU/kg once a day - 6 pharmacokinetic observations.

Results. At steady-state, the area under the pharmacokinetic curve (AUC) of dalteparin and nadroparin, regardless of the mode of administration, depended on the maximum specific activity and half-life. No relationship was found for dalteparin between AUC and endogenous creatinine clearance. In contrast to dalteparin, the AUC after administration of na-droparin was closely related to endogenous creatinine clearance. The increase in chronometric indices indirectly reflected the presence of an anticoagulant in the blood, but did not allow an objective assessment of therapeutic effect achievement, recorded by the degree of thrombin generation inhibition.

Conclusion. There were no significant advantages of nadroparin compared with dalteparin when using in comparable doses in the case of venous thrombosis, complicated the treatment of children with malignant neoplasms. Subcutaneous administration of 50 % nadroparin calcium daily dose with 12 hours interval is preferred over a single administration of 100 % daily dose every 24 hours. It is mandatory to monitor the administration of low molecular weight heparins in children with oncological diseases in order to make a decision on the adequacy of anticoagulant dose to the therapeutic range.

Цель исследования - оценить фармакокинетику надропарина и далтепарина при тромбозах, осложнивших лечение детей со злокачественными новообразованиями.

Материалы и методы. Проанализированы результаты 52 фармакокинетических исследований с участием 34 пациентов с онкологическими заболеваниями, лечение которых было осложнено венозным тромбозом. Медиана возраста пациентов - 14,5 (7-18) года. В зависимости от величины суточной дозы и вида вводимого гепарина результаты фармакокинетических исследований были разделены на 6 групп. Далтепарин натрия: на фоне химиоиндуцированной тромбоцитопении подкожное введение далтепарина в дозе 51,0 (40,0-72,0) анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч - 6 наблюдений; подкожное введение каждые 12 ч в дозе 100,5 (91,0-141,0) анти-Ха МЕ/кг - 18 наблюдений; длительное непрерывное введение с постоянной скоростью в суточной дозе 201,0 (180,0-265,0) анти-Ха МЕ/кг - 6 наблюдений. Надропарин кальция: 62,0 (53,0-71,0) анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч - 6 наблюдений; 93,5 (80,0-117,0) анти-Ха МЕ/кг через 12 ч - 10 наблюдений; подкожное введение в дозе 203,0 (170,0-236,0) анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки - 6 наблюдений.

Результаты. В стационарном состоянии площадь под фармакокинетической кривой (AUC) далтепарина и надропарина, независимо от режима введения, обусловлена максимальной специфической активностью и периодом полувыведения. Для далтепарина не выявлено взаимосвязи между AUC и величиной клиренса эндогенного креатинина. В противоположность далтепарину величина AUC после введения надропарина была тесно связана с клиренсом эндогенного креатинина. Увеличение хронометрических показателей косвенно отражало присутствие антикоагулянта в крови, но не позволяло объективно оценить достижение терапевтического эффекта, регистрируемого по степени торможения генерации тромбина.

Заключение. Не выявлено существенных преимуществ надропарина перед далтепарином при использовании антикоагулянтов в сопоставимых дозах в случае венозных тромбозов, осложнивших лечение детей со злокачественными новообразованиями. Подкожное введение 50 % суточной дозы надропарина с интервалом 12 ч предпочтительнее, чем однократное введение 100 % суточной дозы каждые 24 ч. Обязателен контроль за введением низкомолекулярных гепаринов у детей с онкологическими заболеваниями для принятия решения об адекватности выбранной дозы антикоагулянта.

venous thrombosismalignant neoplasmschildrenadolescentsanticoagulant therapylow molecular weight heparinвенозный тромбоззлокачественные новообразованиядетиподросткиантикоагулянтная терапиянизкомолекулярный гепаринMonagle P., Cuello C.A., Augustine C. et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism. Blood Adv 2018;2(22):3292—16. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018024786.Zharkov P.A., Rumyantsev A.G., Novichkova G.A. et al. Venous thromboembolism in children with cancer. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2(1): 66—74. (In Russ.). DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-66-74.Жарков П.А., Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. и др. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(1):66— 74. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-66-74.Smythe M.A., Priziola J., Dobesh P.P. et al. Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;41(1):165—86. DOI: 10.1007/s11239-015-1315-2.Monagle P., Chalmers E., Chan A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children. American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th edn.). Chest 2008;133(6 Suppl):887S—968S. DOI: 10.1378/chest.08-0762.Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (9th edn.). Chest 2012;141(2 Suppl):e737S—01S. DOI: 10.1378/chest.11-2308.Svirin P.V., Larina L.E., Zharkov P.A. et al. Pediatric thrombosis: application of dalteparin for treatment and prevention. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2015;2(1):61—5. (In Russ.). DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-61-65.Свирин П.В., Ларина Л.Е., Жарков П.А. и др. Педиатрические тромбозы: применение далтепарина натрия для лечения и профилактики. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015;2(1):61—5. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-61-65.O'Brien S.H., Kulkarni R., Wallace A. et al. Multicenter dose-finding and efficacy and safety outcomes in neonates and children treated with dalteparin for acute venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2014;12(11):1822—5. DOI: 10.1111/jth.12716.Kerlin B., Stephens J., Hogan M. et al. Development of a pediatric-specific clinical probability tool for diagnosis of venous thromboembolism: a feasibility study. Pediatr Res 2015;77(3):463—71. DOI: 10.1038/pr.2014.198.Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31—41. DOI: 10.1159/000180580.Du Bois D., Du Bois E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known (reprint from Arch Intern Med 1916;17:863). Nutrition 1989;5:303—11.Fareed J., Ma Q., Florian M. et al. Unfractionated and low-molecular-weight heparins, basic mechanism of action and pharmacology. Sem Cardiothor Vascul Anesthes 2003;7(4):357—77. DOI: 10.1177/108925320300700402.Trame M.N., Mitchell L., Krumpel A. et al. Population pharmacokinetics of enoxaparin in infants, children and adolescents during secondary thromboembolic prophylaxis: a cohort study. J Thromb Haemost 2010;8(9):1950—8. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03964.x.Falanga A., Vignoli A., Diani E., Marchetti M. Comparative assessment of low-molecular-weight heparins in cancer from the perspective of patient outcomes and survival. Patient Related Outcome Measures 2011;2:175—88. DOI: 10.2147/PROM.S10099.Nutescu A., Burnett A., Fanikos J. et al. Erratum to: pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;42(2):296—311. DOI: 10.1007/s11239-016-1363-2.Janknegt R., Levi M., Nurmohamed M. et al. Low molecular weight heparins. Drug selection by means of the SOJA method. J Drug Assessment 2001;4:S105—28.Toulon P., Berruyer M., Brionne-Franqois M. et al. Age dependency for coagulation parameters in pediatric populations. Results of a multicenter study aimed at defining the age-specific reference ranges. Thromb Haemost 2016;116(1):9—15. DOI: 10.1160/TH15-12-0964.Thomas O., Lybeck E., Strandberg K. et al. Monitoring low molecular weight heparins at therapeutic levels: doseresponses of, and correlations and differences between aPTT, anti-factor Xa and thrombin generation assays. PLoS One 2015;10(1):e0116835. DOI: 10.1371/journal.pone.0116835.