OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press44710.17650/1818-8346-2020-15-4-82-90SUPPORTIVE THERAPY ASPECTSАСПЕКТЫ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИPathogenetic features of anemia of chronic diseases in patients with malignant neoplasms and rheumatic pathologyПатогенетические особенности развития анемии хронических заболеваний у больных со злокачественными новообразованиями и ревматической патологиейhttps://orcid.org/0000-0001-5445-6028SakhinV. T.СахинВ. Т.
Russian Federation

4 Mashtakova St., Podolsk, Moscow region 142110

Валерий Тимофеевич Сахин

142110 Московская обл., Подольск, ул. Маштакова, 4

SahinVT@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3586-9067GrigorievM. A.ГригорьевМ. А.
Russian Federation

Lit. A, Build. 2, 45 Prospekt Lunacharskogo, Saint-Petersburg 194291

194291 Санкт-Петербург, проспект Луначарского, 45, корп. 2, литер А

https://orcid.org/0000-0002-8396-1936KryukovE. V.КрюковЕ. В.
Russian Federation

3 Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229

105229 Москва, Госпитальная площадь, 3

https://orcid.org/0000-0001-6528-1059KazakovS. P.КазаковС. П.
Russian Federation

3 Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229

105229 Москва, Госпитальная площадь, 3

https://orcid.org/0000-0002-5913-9088SotnikovA. V.СотниковА. В.
Russian Federation

6 Akademika Lebedeva St., Saint-Petersburg 194044

194044 Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, 6

https://orcid.org/0000-0002-6901-6436GordienkoA. V.ГордиенкоА. В.
Russian Federation

6 Akademika Lebedeva St., Saint-Petersburg 194044

194044 Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, 6

https://orcid.org/0000-0002-1309-7265RukavitsynO. A.РукавицынО. А.
Russian Federation

3 Gospital’naya Ploshchad’, Moscow 105229

105229 Москва, Госпитальная площадь, 3

1586 Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of RussiaФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» Минобороны РоссииLeningrad Regional Clinical HospitalГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница»N.N. BurdenkoMain Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of RussiaФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны РоссииS.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of RussiaФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России0712202015482900612202006122020https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/447

Objective: to study the importance of cytokines, hepcidin, a soluble transferrin receptor, iron metabolism in the development of anemia of chronic diseases in patients with malignant neoplasms and rheumatic pathology, to identify the leading factors in the development of anemia for each of the studied groups and to develop a working classification of anemia of chronic diseases.

Materials and methods. 63 patients with rheumatic pathology were examined. The study group included 41 (17 men/24 women, average age 53.4 ± 4 years) patients with anemia, the control group included 22 (9 men/13 women, age 49.3 ± 1.78 years) patients without anemia. The patients (n = 63) with stage II–IV malignant neoplasms were examined. The study group included 41 patients with anemia (34 men/7 women, age 67.1 ± 9.9 years), in the control group 22 patients without it (17 men/5 women, age 60.2 ± 14.9 years). The number of red blood cells, the hemoglobin level, hematocrit, mean corpuscular volume, mean corpuscular hemoglobin, mean corpuscular hemoglobin concentration, concentrations of serum iron, total iron binding capacity (TIBC), ferritin, transferrin, C-reactive protein (CRP), transferrin saturation index (TSI), and soluble transferrin receptor (sTfR), hepcidin, interleukin (IL) – 6, – 10, tumor necrosis factor-α (TNF-α) were determined. Mann – Whitney U Test was applied to check for statistically significant differences in study samples.

Results. Compared with the control group, elevated concentrations of ferritin, CRP, hepcidin, sTfR and IL-6 (p <0.05) were found for patients with rheumatic pathology and anemia and no differences were found in the concentrations of iron, TIBC, TSI, transferrin. For patients with solid malignant neoplasms and anemia, lower concentrations of iron, TIBC, TSI and higher concentrations of CRP, hepcidin, sTfR, IL-6, IL-10, TNF-α (p <0.05) are shown in comparison with the control group and there were no differences in the concentrations of ferritin, transferrin (p >0.05).

Conclusion. The multicomponent anemia genesis in patients with cancer and rheumatic pathology is shown. The contribution of each mechanism to the development of anemia may vary depending on the specific nosological form. In patients with cancer, functional iron deficiency, activation of IL-6, IL-10, TNF-α synthesis and an increase in hepcidin synthesis lead to the development of anemia of chronic diseases. In patients with a rheumatic profile and anemia, a more pronounced synthesis of hepcidin and an increase IL-6 concentration are indicated. A working version of the classification of anemia of chronic diseases based on the leading pathogenetic factor is proposed (with a predominant iron deficiency, with impaired regulatory mechanisms of erythropoiesis, with insufficient production of erythropoietin).

Цель исследования – изучить значение цитокинов, гепцидина, растворимого рецептора трансферрина, показателей обмена железа в развитии анемии хронических заболеваний у пациентов со злокачественными новообразованиями и ревматической патологией, выделить ведущие факторы развития анемии для каждой из исследуемых групп, предложить рабочую классификацию анемии хронических заболеваний.

Материалы и методы. Обследованы 63 пациента со II–IV стадией злокачественных новообразований. В исследуемую группу включили 41 пациента с анемией (34 мужчины и 7 женщин; средний возраст 67,1 ± 9,9 года), в контрольную – 22 пациента без анемии (17 мужчин и 5 женщин; средний возраст 60,2 ± 14,9 года). Также проанализированы показатели 63 пациентов с ревматической патологией. В исследуемую группу включили 41 пациента с анемией (17 мужчин и 24 женщины; средний возраст 53,4 ± 4 года), в контрольную – 22 пациента без анемии (9 мужчин и 13 женщин; средний возраст 49,3 ± 1,7 года). Определяли число эритроцитов, концентрации гемоглобина, гематокрита, средний объем эритроцита, среднее содержание гемоглобина в эритроците, среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците, общую железосвязывающую способность (ОЖСС), уровни сывороточного железа, ферритина, трансферрина, С-реактивного белка (СРБ), коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ), концентрации растворимого рецептора трансферрина (sTfR), гепцидина, интерлейкинов (ИЛ) 6 и 10, фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Достоверность различий между исследуемыми выборками определяли с помощью U-критерия Манна–Уитни.

Результаты. Для пациентов с ревматической патологией и анемией в сравнении с контрольной группой выявлены повышенные концентрации ферритина, СРБ, гепцидина, sTfR и ИЛ-6 (p <0,05) и не установлено различий в отношении концентраций железа, трансферрина, ОЖСС, КНТ. Для больных с солидными злокачественными новообразованиями и анемией в сравнении с контрольной группой показаны более низкие концентрации железа, ОЖСС, КНТ и более высокие концентрации СРБ, гепцидина, sTfR, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α (p <0,05) и не выявлено различий в отношении концентраций ферритина, трансферрина (p >0,05).

Заключение. Показан многокомпонентный генез анемии у больных со злокачественными новообразованиями и ревматической патологией. У больных раком к развитию анемии хронических заболеваний приводят функциональный дефицит железа, активация синтеза ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, увеличение синтеза гепцидина. У больных ревматического профиля с анемией показаны более выраженный синтез гепцидина и повышение концентрации ИЛ-6. Предложен рабочий вариант классификации анемии хронических заболеваний на основании ведущего патогенетического фактора (с преимущественным дефицитом железа, нарушениями регуляторных механизмов эритропоэза, недостаточной продукцией эритропоэтина).

anemiairon metabolisminterleukin-6interleukin-10tumor necrosis factor αhepcidinsoluble transferrin receptorанемияобмен железаинтерлейкин 6интерлейкин 10фактор некроза опухоли αгепцидинрастворимый рецептор трансферринаWeiss G., Goodnough L. Anemia of chronic disease. New Eng J Med 2005;352:1011–23. DOI: 10.1056/NEJMra041809.Stuklov N.I., Kozinets G.I., Tyurina N.G. Hematology Tutorial. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2018. P. 336. (In Russ).Стуклов Н.И., Козинец Г.И., Тюрина Н.Г. Учебник по гематологии. М.: Практическая медицина, 2018. 336 с.Poggiali E., Migone De Amicis M., Motta I. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur J Intern Med 2014;25(1):12–7. DOI: 10.1016/j.ejim.2013.07.011.Ludwig H., Van B.S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293–306. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.06.019.Peeters H.R., Jongen-Lavrencic M., Raja A.N. et al. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset. Ann Rheum Dis 1996;55:162–8. DOI: 10.1136/ard.55.3.162.Steinmetz T., Totzke U., Schweigert M. et al. A prospective observational study of anaemia management in cancer patients – results from the German Cancer Anaemia Registry. Eur J Cancer Care 2011;20(4):493–502. DOI: 10.1111/j.1365-2354.2010.01230.x.Wilson A., Yu H.T., Goodnough L.T., Nissenson A.R. Prevalence and outcome of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116(Suppl. 7A):50S–7S. DOI: 10.1016/j.amjmed.2003.12.012.Young A., Koduri G. Extra-articular manifestations and complications of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:907–27. DOI: 10.1016/j.berh.2007.05.007.Papadaki H.A., Kritikos H.D., Valatas V. et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factoralpha antibody therapy. Blood 2002;100:474–82. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0136.Sakhin V. T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V. et al. Anemia of chronic disease: features of pathogenesis and possible therapeutic correction(literature review and results of own research). Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(1):45–53. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-83462018-13-1-45-53.Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований). Онкогематология 2018;13(1):45–53. DOI: 10.17650/1818-83462018-13-1-45-53.Raj D.S. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Semin Arthritis Rheum 2009;38(5):382–8. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2008.01.006.Sakhin V.T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V. et al. Anemia of chronic disease: key mechanisms of pathogenesis in patients with malignancies and feasible classification approaches. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2019;12(3): 344–9. (In Russ.). DOI: 10.21320/25002139-2019-12-3-344-349.Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия при хронических заболеваниях: ключевые механизмы патогенеза у пациентов со злокачественными новообразованиями и возможные подходы к классификации. Клиническая онкогематология 2019;12(3):344–9. DOI: 10.21320/25002139-2019-12-3-344-349.Chan F.K., Cryer B., Goldstein J.L. et al. A novel composite endpoint to evaluate the gastrointestinal (GI) effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs through the entire GI tract. J Rheumatol 2010;37:167–74. DOI: 10.3899/jrheum.090168.Grotto H.Z. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol 2008;25:12–21. DOI: 10.1007/s12032-007-9000-8.Hematology: national guidelines. Ed.: O.A. Rukavitsin. Moscow: GEOTARMedia, 2015. Pp. 143–149.(In Russ).Гематология: национальное руководство. Под ред. O.A. Рукавицына. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 143–149.Van Santen S., Van Dongen-Lases E.C., de Vegt F. et al. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia. Arthritis Rheum 2011;63:3672–80. DOI: 10.1002/art.30623.Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta 2012;1823(9):1434–43. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.Sakhin V.T., Kryukov E.V., Rukavitsyn O.A. et al. The importance of iron metabolism, hepcidin and soluble transferrin receptor in the pathogenesis of anemia in patients with malignant neoplasms. Vestnik rossiiskoy voenno-medicinskoy academii = Bulletin of the Russian Military Medical Academy 2018;63(3):91–4. (In Russ.).Сахин В.Т., Крюков Е.В., Рукавицын О.А. и др. Значение обмена железа, гепцидина и растворимого рецептора трансферрина в патогенезе анемии у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями. Вестник Российской военно-медицинской академии 2018;63(3):91–4.Siebert S., Williams B.D., Henley R. et al. Single value of serum transferrin receptor is not diagnostic for the absence of iron stores in anaemic patients with rheumatoid arthritis. Clin Lab Haematol 2002;25:155–60. DOI: 10.1046/j.1365-2257.2003.00509.x.Atkinson S.H., Rockett K.A., Morgan G. et al. Tumor necrosis factor SNP haplotypes are associated with iron deficiency anemia in West African children. Blood 2008;112(10):4276–83. DOI: 10.1182/blood-2008-06-162008.Nairz M., Theurl I., Swirski F.K. et al. “Pumping iron” – how macrophages handle iron at the systemic, microenvironmental, and cellular levels. Pflugers Arch 2017;469(3–4):397–418. DOI: 10.1007/s00424-017-1944-8.Miyanishi M., Tada K., Koike M. et al. Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor. Nature 2007;450(7168): 435–9. DOI: 10.1038/nature06307.Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004;113:1271–8. DOI: 10.1172/JCI20945.De Lurdes Agostinho Cabrita A., Pinho A., Malho A. et al. Risk factors for high erythropoiesis stimulating agent resistance index in pre-dialysis chronic kidney disease patients, stages 4 and 5. Intl Urol Nephrol 2011;43:835–40. DOI: 10.1007/s11255-010-9805-9.