OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press3910.17650/1818-8346-2013-8-1-7-16HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: DIAGNOSIS, TREATMENT, SUPPORTIVE CAREГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯChronic myelogenous leukemia: molecular monitoring in clinical practiceХронический миелолейкоз: молекулярный мониторинг в клинической практикеRyabchikovaN. R.РябчиковаН. Р.
Russian Federation
MinniakhmetovI. R.МинниахметовИ. Р.
Russian Federation
SafuanovaG. Sh.СафуановаГ. Ш.
Russian Federation
safuanova@bk.ruIslamgulovD. V.ИсламгуловД. В.
Russian Federation
KarunasA. S.КарунасА. С.
Russian Federation
KhusnutdinovaE. E.ХуснутдиноваЭ. К.
Russian Federation
Bashkortostan State Medical University, Ministry of Health of RussiaГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииInstitute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center, Russian Academy of SciencesФГБУН «Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра» РАН220220138171622072014220720142013https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/39

Use of tyrosine kinase inhibitor imatinib has led to significant progress in chronic myeloid leukemia (CML) treatment. To date, genetic monitoring is a mandatory attribute of therapy with tyrosine kinase inhibitors. The purpose of this study was to access the imatinib therapy efficacy in CML patients using complete molecular genetic monitoring by standard cytogenetics, realtime polymerase chain reaction and mutational analysis. Correlation between cytogenetic and molecular response was shown. Heterogeneity of molecular response in each patient group was revealed by expression of BCR-ABL. Kinase domain mutations were detected in 32 % of CML patients resistant to imatinib.

Применение ингибитора тирозинкиназ (ИТК) иматиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) привело к быстрому и значительному прогрессу в лечении данного заболевания. На сегодняшний день мониторинг терапии препаратами ИТК с помощью генетических технологий является обязательным атрибутом контроля эффективности лечения ХМЛ. Целью исследования было проведение комплексного молекулярно-генетического мониторинга с использованием методов стандартного цитогенетического исследования, полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и мутационного анализа для оценки эффективности лечения пациентов с ХМЛ, получающих терапию иматинибом. Показана корреляция цитогенетического и молекулярного ответов и неоднородность структуры молекулярного ответа в каждой группе больных. Анализ характера мутаций гена BCR-ABL показал, что мутации киназного домена были выявлены у 32 % больных ХМЛ, резистентных к иматинибу.

chronic myeloid leukemiamolecular genetic monitoringPh-positive cells mutationsхронический миелолейкозмолекулярно-генетический мониторингмутации в Рh-позитивных клетках1. Savona M., Talpaz M. Getting to the stem of chronic myeloid leukaemia. Nat Rev Cancer 2008;8:341–50.Savona M., Talpaz M. Getting to the stem of chronic myeloid leukaemia. Nat Rev Cancer 2008;8:341–50.2. Kurzrock R., Kantarjian H., Druker B. et al. Philadelphia chromosome–positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 2003;138:819–30.Kurzrock R., Kantarjian H., Druker B. et al. Philadelphia chromosome–positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 2003;138:819–30.3. Куцев С.И., Вельченко М.В. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза. Клин онкогематол 2008;1(3):190–9.Куцев С.И., Вельченко М.В. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза. Клин онкогематол 2008;1(3):190–9.4. Куцев С.И., Вельченко М.В., Морданов С.В. Роль мутаций гена BCR-ABL в развитии рефрактерности к иматинибу у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клин онкогематол 2008;1(4):303–9.Куцев С.И., Вельченко М.В., Морданов С.В. Роль мутаций гена BCR-ABL в развитии рефрактерности к иматинибу у пациентов с хроническим миелолейкозом. Клин онкогематол 2008;1(4):303–9.5. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Cortes J. Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer Control 2009;16(2):122–31.Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Cortes J. Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer Control 2009;16(2):122–31.6. Barnes D.J., Palaiologou D., Panousopoulou E. et al. BCR-ABL expression levels determine the rate of development of resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia. Cancer Res 2005;65(19):8912–9.Barnes D.J., Palaiologou D., Panousopoulou E. et al. BCR-ABL expression levels determine the rate of development of resistance to imatinib mesylate in chronic myeloid leukemia. Cancer Res 2005;65(19):8912–9.7. Corbin A., La Rose P., Stoffregen E. et al. Several BCR-ABL kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib. Blood 2003;101(11):4611–4.Corbin A., La Rose P., Stoffregen E. et al. Several BCR-ABL kinase domain mutants associated with imatinib mesylate resistance remain sensitive to imatinib. Blood 2003;101(11):4611–4.8. Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian H. et al. Activity of a specific inhibitor of theBCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344(14):1038–42.Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian H. et al. Activity of a specific inhibitor of theBCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344(14):1038–42.9. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Организация терапии хронического миелолейкоза. Первый общероссийский регистр больных хроническим миелолейкозом: анализ и перспективы. Гематол и трансфузиол 2008;53(5):54–8.Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Организация терапии хронического миелолейкоза. Первый общероссийский регистр больных хроническим миелолейкозом: анализ и перспективы. Гематол и трансфузиол 2008;53(5):54–8.10. Sessions J. Chronic myeloid leukemia in 2007. J Manag Care Pharm 2007;13(Suppl S-a):S4–S7.Sessions J. Chronic myeloid leukemia in 2007. J Manag Care Pharm 2007;13(Suppl S-a):S4–S7.11. Аксенова Е.В., Крутов А.А., Солдатова И.Н. и др. Стандартизация молекулярной диагностики хронического миелолейкоза. Клин онкогематол 2010;3(2):160–5.Аксенова Е.В., Крутов А.А., Солдатова И.Н. и др. Стандартизация молекулярной диагностики хронического миелолейкоза. Клин онкогематол 2010;3(2):160–5.12. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009;27:6041–51.Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009;27:6041–51.13. Jha C.B., Kucheria K., Choudhary V.P. Diagnostic role of conventional cytogenetics and fluorescence in situ hybridization (FISH) in chronic myeloid leukemia patients. KUMJ 2006;4(2):171–5.Jha C.B., Kucheria K., Choudhary V.P. Diagnostic role of conventional cytogenetics and fluorescence in situ hybridization (FISH) in chronic myeloid leukemia patients. KUMJ 2006;4(2):171–5.14. Gabert J., Beillard E., van der Velden V.H. et al. Standartisation and quality control studies of «real-time» quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia. A Europe Against Cancer program. Leukemia 2003;17:2318–57.Gabert J., Beillard E., van der Velden V.H. et al. Standartisation and quality control studies of «real-time» quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia. A Europe Against Cancer program. Leukemia 2003;17:2318–57.15. Туркина А.Г. Ингибитор сигнальных путей STI 571 (Signal Transductor Inhibitor) – новое направление в лечении хронического миелолейкоза. Совр онкол 2001;3(2):46–8.Туркина А.Г. Ингибитор сигнальных путей STI 571 (Signal Transductor Inhibitor) – новое направление в лечении хронического миелолейкоза. Совр онкол 2001;3(2):46–8.16. Мисюрин А.В., Аксенова Е.В., Крутов А.А. и др. Молекулярная диагностика хронического иелолейкоза. Гематол и трансфузиол 2007;2:35–40.Мисюрин А.В., Аксенова Е.В., Крутов А.А. и др. Молекулярная диагностика хронического иелолейкоза. Гематол и трансфузиол 2007;2:35–40.17. Branford S., Hughes T.P., Rudzki Z. Monitoring chronic myeloid leukaemia therapy by real-time quantitative PCR in blood is a reliable alternative to bone marrow cytogenetics. Br J Haematol 1999;107:587–99.Branford S., Hughes T.P., Rudzki Z. Monitoring chronic myeloid leukaemia therapy by real-time quantitative PCR in blood is a reliable alternative to bone marrow cytogenetics. Br J Haematol 1999;107:587–99.18. Дубина М.В., Куевда Д.А., Хомякова Т.Е. и др. Молекулярный мониторинг эффективности терапии больных хроническим миелолейкозом в России. Совр онкол 2010;4(12):11–7.Дубина М.В., Куевда Д.А., Хомякова Т.Е. и др. Молекулярный мониторинг эффективности терапии больных хроническим миелолейкозом в России. Совр онкол 2010;4(12):11–7.19. Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Мисюрин А.В., Захарова А.В. Раннее выявление цитогенетического рецидива при динамическом исследовании уровня BCR-ABL-транскрипта у больного хроническим миелолейкозом. Гематол и трансфузиол 2007;2:50–1. 20. Kaeda S.A., Chase A., Goldman J.M.Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Мисюрин А.В., Захарова А.В. Раннее выявление цитогенетического рецидива при динамическом исследовании уровня BCR-ABL-транскрипта у больного хроническим миелолейкозом. Гематол и трансфузиол 2007;2:50–1. 20. Kaeda S.A., Chase A., Goldman J.M.Cytogenetic and molecular monitoring of residual desease in chronic myeloid leukemia. Acta Hematol 2002;107:64–75.21. Goldman J., Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter?Leuk Lymphoma 2006;47:1–7.Goldman J., Gordon M. Why do chronic myelogenous leukemia stem cells survive allogeneic stem cell transplantation or imatinib: does it really matter?Leuk Lymphoma 2006;47:1–7.22. Soverini S., Martinelli G., Amabile M. et al. Denaturing-HPLC-based assay for detection of ABL mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to Imatinib. Clin Chem 2004;50:1205–13.Soverini S., Martinelli G., Amabile M. et al. Denaturing-HPLC-based assay for detection of ABL mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to Imatinib. Clin Chem 2004;50:1205–13.23. Куцев С.И., Вельченко М.В., Зельцер А.Н. Молекулярно-генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ. Онкогематол 2008;4:17–25.Куцев С.И., Вельченко М.В., Зельцер А.Н. Молекулярно-генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ. Онкогематол 2008;4:17–25.24. Nagar B., Bornmann W.G., Pellicena P. et al. Crystal structures of the kinase domain of c-Abl in complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-571). Cancer Res 2002;62(15):4236–43.Nagar B., Bornmann W.G., Pellicena P. et al. Crystal structures of the kinase domain of c-Abl in complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-571). Cancer Res 2002;62(15):4236–43.25. Soverini S., Colarossi S., Gnan A. et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA working party on chronic myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2006;12(24):7374–9.Soverini S., Colarossi S., Gnan A. et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA working party on chronic myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2006;12(24):7374–9.26. Roche-Lestienne C., Soenen-Cornu V., Grardel-Duflos N. at al. Several types of mutations of the ABL gene can be found in chronic myeloid leukemia patients resistant to STI571, and they can pre-exist to the onset of treatment. Blood 2002;100:1014–8.Roche-Lestienne C., Soenen-Cornu V., Grardel-Duflos N. at al. Several types of mutations of the ABL gene can be found in chronic myeloid leukemia patients resistant to STI571, and they can pre-exist to the onset of treatment. Blood 2002;100:1014–8.27. O'Hare T., Eide C.A., Deininger M. BCR-ABL kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 2007;110(7):2242–9.O'Hare T., Eide C.A., Deininger M. BCR-ABL kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood 2007;110(7):2242–9.28. Hochhaus A., Kreil S., Corbin A.S. et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16(11):2190–6.Hochhaus A., Kreil S., Corbin A.S. et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002;16(11):2190–6.29. Branford S., Rudzki Z., Walshet S. et al. High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphate-binding region of BCR/ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who develop imatinib (STI571) resistance. Blood 2002;99:3472–5.Branford S., Rudzki Z., Walshet S. et al. High frequency of point mutations clustered within the adenosine triphosphate-binding region of BCR/ABL in patients with chronic myeloid leukemia or Ph-positive acute lymphoblastic leukemia who develop imatinib (STI571) resistance. Blood 2002;99:3472–5.