OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press30310.17650/1818-8346-2018-13-3-10-24HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: DIAGNOSIS, TREATMENT, SUPPORTIVE CAREГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯFollicular lymphoma: results of multicenter study of first-line therapy with bendamustine and rituximab, risk factors for adverse events (fl-rus-2013 protocol)Фолликулярная лимфома: результаты многоцентрового исследования терапии первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб, факторы риска неблагоприятных событий (протокол fl-rus-2013)https://orcid.org/0000-0002-6035-9547NesterovaE. S.НестероваЕ. С.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

Екатерина Сергеевна Нестерова.125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

nest.ek@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9086-8521KravchenkoS. K.КравченкоС. К.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

KovriginaA. M.КовригинаФ. М.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

https://orcid.org/0000-0002-8357-977XGemdzhianE. G.ГемджянЭ. Г.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

PlastininaL. V.ПластининаЛ. В.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

https://orcid.org/0000-0003-1936-5934MangasarovaYa. K.МангасароваЯ. К.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

BabaevaF. E.БабаеваФ. Э.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

MisyurinaA. E.МисюринаА. Е.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 .

MargolinO. V.МарголинО. В.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

MagomedovaA. U.МагомедоваА. У.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 .

VorobievV. I.ВоробьевВ. И.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5.

MaryinD. S.МарьинД. С.
Russian Federation

3 Pekhotnaya St., Moscow 123182.

123182 Москва, ул. Пехотная, 3.

BaryakhE. A.БаряхЕ. А.
Russian Federation

3 Pekhotnaya St., Moscow 123182.

123182 Москва, ул. Пехотная, 3.

PolyakovYu. Yu.ПоляковЮ. Ю.
Russian Federation

3 Pekhotnaya St., Moscow 123182.

123182 Москва, ул. Пехотная, 3.

ZeynalovaP. A.ЗейналоваП. А.
Russian Federation

24, Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

VolodichevaE. M.ВолодичеваЕ. М.
Russian Federation

1a Yablochkova St., Tula 300053.

300053 Тула, ул. Яблочкова, 1а.

GloninaN. N.ГлонинаН. Н.
Russian Federation

9 Krasnodarskaya St., Khabarovsk 680009.

680009 Хабаровск, ул. Краснодарская, 9.

MinaevaN. V.МинаеваН. В.
Russian Federation

72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov 610027.

610027 Киров, ул. Красноармейская, 72.

DavydovaG. A.ДавыдоваЖ. А.
Russian Federation

15 1st Krasnoflotskiy Pereulok, Smolensk 214025.

214025 Смоленск, 1-й Краснофлотский пер., 15.

https://orcid.org/0000-0001-8188-5557SavchenkoV. G.СавченкоВ. Г.
Russian Federation

4 Novyi Zykovskiy Proezd, Moscow 125167.

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia.ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.S. P. Botkin City Clinical Hospital.ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМ».City Clinical Hospital No. 52.ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52 ДЗM».N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia.ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.Tula Regional Clinical Hospital.ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница».S.I. Sergeev Regional Clinical Hospital No. 1. Ministry of Health of Khabarovsk Krai.КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева» Министерства здравоохранения Хабаровского края.Kirov Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of Federal Medical and Biological Agency.ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» ФМБА России.Railway Hospital at Smolensk station.НУЗ «Отделенческая больница на ст. Смоленск ОАО «РЖД».2710201813310242710201827102018https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/303

Background. Follicular lymphoma (FL) is the most common type of indolent lymphomas and accounts for 20–30 % of all non-Hodgkin’s lymphomas detected. High risk of recurrence and elderly patients make it difficult to choose induction therapy for FL. The R–B course in comparison with the R–CHOP course increases the progressive free survival (PFS) of FL patients and is less toxic. International studies have not studied the efficacy and toxicity of the R–B course due to various cytological types of FL.

Aim of the study – assessment of the effectiveness and toxicity of the R–B course (with R support) in general and depending on the different cytological types of FL, the assessment of overall survival (OS) and PFS (adverse events: progression, relapse, death); identification of risk factors for an adverse event in general and death, in particular. The main endpoint of this study is selected BPV.

Materials and methods. We performed a prospective, multicenter, open-label trial in Russia since June 1, 2013 till June 1, 2018. The study included 74 patients with FL. Median age of patients was 59 years (from 30 to 78 years). Treatment was completed in 66 patients, so this group of patients was analyzed. Ratio between men and women was 1:2. 32/66 of patients (48 %) were older than 60 years old. Patients received rituximab 375 mg/m2 on day 1 and bendamustine 90 mg/m2 on days 1 and 2 of a 4-week cycle (6 cycles). 49/66 (74 %) of patients were diagnosed with FL grade 1, 10/66 (15 %) – grade 2, 7/66 (11 %) – grade 3A. 34/66 (52 %) patients had nodular tumor growth type, 28/66 (42 %) – nodular-diffuse, 4/66 (6 %) – diffuse. High risk according to FLIPI had 25/59 (42 %) of patients with cytologic grade of FL 1–2 and 7/7 (100 %) of patients with FL grade 3A. Extranodal lesions were revealed in 26/66 (39 %) of cases: in 4/66 of cases – orbit, in 2/66 – parotid gland, in 5/66 – lungs, in 4/66 – intestines, in 2/66 – stomach, 2/66 – pancreas, 2/66 – uterus, 2/66 – skin, 1/66 – subcutaneous tissue, 3/66 – vertebrae, in 1/66 – latticed maze and nasal passages, 1/66 – kidneys, 1/66 – root of the tongue. In 23/26 (88 %) of cases extranodal lesion was revealed in generalized stage of FL (including lymph nodes and bone marrow). Extranodal lesions were found in 37 % of patients with FL grade 1–2, and 57 % with FL grade 3A. Bulky also was observed more frequently in pts with FL grade 3 3/7 (43 %) than in patients with FL grade 1–2 20/59 (34 %). (The risk factors of an adverse event are also its predictors in this study.)

Results. Complete remission of disease was achieved in 40/66 (61 %) patients, partial remission – 13/66 (19 %) patients. Tumor progression observed in 11/66 (17 %) cases, patients were withdrawn from the protocol. А partial tumor response was achieved in 2/66 cases (3 %) and patients received high-dose therapy after 4 courses of R–B. Five-year (as well as the 3-year) overall survival (OS) of all patients (n = 66) in R–B was 90 % (95 % confidence interval (CI) 78–96), 5-year PFS – 70 % (95 % CI 55–85) and a 3-year PFS – 75 % (95 % CI 60–89). The cumulative incidence of relapse (considering competing risks of progression and death) at the 3th year after initiation of treatment was 11 % (95 % CI 3–19). The following independent statistically significant (p ≤0.05) predictors of PFS (measured in the onset of the disease) were determined (as a result of a stepwise multivariate cox regression analysis): 1) cytological type of tumor (only type 3A is significant); 2) involvement of nodal zones (more than 4); 3) presence of a conglomerate of tumor lymph nodes larger than 6 cm (bulky); 4) Ki-67 protein expression (more than 35 %). The first 3 characteristics (as well as the sign «presence of extranodal foci», close to the level of significance) are independent statistically significant predictors of OS. In the single factor analysis the following characteristics (besides the above) were significant: index FLIPI (significant only 5 points against all others), bone marrow damage, β2-microglobulin (more than 2.2 mg/L), age (over 68 years) and hemoglobin (less than 110 g/dL).

Conclusion 1. The independent negative predictors of OS and PFS in follicular lymphoma were determined. 2. Of the predictors of an adverse event identified, the greatest risk (as a result of a multivariate analysis) is associated with a 3A cytological type of tumor. 3. The FLIPI index has a predictive value not only for the determination of OS, but also for the PFS (moreover, in reduced dichotomous form: 5 points against all the others combined). 4. An increase in the time interval between the first manifestations of follicular lymphoma (lymph node enlargement / appearance of a tumor formation) and the start of therapy beyond a certain threshold value (estimated to be approximately 22 months) is associated (according to the results of univariate analysis) with an increased risk of an adverse event. One of the reasons for the increase in this time interval is associated with expectant medical tactics adopted during the slow development of the clinical picture of the disease. The obtained result shows that the low rate of development of the clinical picture of the disease does not correlate with the low risk of adverse events, and, therefore, cannot be a determining factor when deciding whether to start treatment. 5. The morphology of the tumor is the determining factor in the choice of induction therapy. 6. After achieving full/partial remission of FL, there is a constant risk of recurrence of the disease (by the age of 3 from the termination of treatment, the risk is 11 % (95 % CI 3–19)). 7. The R–B course effectively sanitizes the bone marrow. 8. The R–B allows performing stem cells mobilization and autoSCT that is actual in FL patients with bone marrow involvement. 9. The treatment regimen of R–B is effective and has a relatively low toxicity, so it is advisable in the treatment of elderly patients.

Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенным типом индолентных лимфом и составляет 20–30 %всех впервые диагностированных неходжкинских лимфом. Высокий риск рецидива и пожилой возраст больных обусловливают сложность выбора индукционной терапии при ФЛ. В ряде исследований было показано, что курс ритуксимаб – бендамустин (R–B) в сравнении с курсом R–CHOP увеличивает беспрогрессивную выживаемость (БПВ) больных ФЛ и обладает меньшей токсичностью, однако в этих исследованиях не изучались эффективность и токсичность курса R–B в зависимости от различных цитологических типов ФЛ.

Цель исследования – оценка эффективности и токсичности курса R–B (с поддержкой R) в целом и в зависимости от различных цитологических типов ФЛ, оценка общей выживаемости (ОВ) и БПВ (неблагоприятные события: прогрессия, рецидив, смерть); определение факторов риска неблагоприятного события в целом и летального исхода в частности. Основной конечной точкой данного исследования выбрана БПВ.

Материалы и методы. Данное проспективное многоцентровое исследование проведено с июня 2013 по июнь 2018 г., в нем приняли участие 74 пациента с ФЛ. Проанализированы данные 66 пациентов, у которых лечение было проведено в полном объеме: мужчин – 23/66 (35 %) (медиана и средний возраст соответственно 57 и 55 лет) и женщин – 43/66 (65 %) (медиана и средний возраст: 59 и 57 лет), 32/66 больных были старше 60 лет. У 49/66 (74 %) пациентов диагностирован цитологический тип ФЛ 1, у 10/66 (15 %) – тип 2, у 7/66 (11 %) – тип 3А. По характеру роста опухоли распределение оказалось следующим: нодулярный характер роста у 34/66 (52 %) больных, нодулярно-диффузный – у 28/66 (42 %), диффузный – у 4/66 (6 %). Индекс пролиферативной активности составил 27 % (1–70 %). В случаях ФЛ цитологического типа 3А значения Ki-67 были в интервале от 50 до 70 %, что свидетельствует об агрессивности опухоли. У 26/66 (39 %) пациентов наблюдались экстранодальные очаги: в 4/66 случаях – орбита и слезный аппарат, в 2/66 – околоушная железа, в 5/66 – легкие, в 4/66 – кишечник, в 2/66 – желудок, в 2/66 – поджелудочная железа, в 2/66 – матка, в 2/66 – кожа, в 1/66 – подкожная клетчатка, в 3/66 – позвонки, в 1/66 – решетчатый лабиринт и носовые ходы, в 1/66 – почки, в 1/66 – корень языка. В 23/26 (88 %) случаях экстранодального поражения наблюдалось генерализованное поражение лимфатических узлов, экстранодальных очагов и костного мозга. Анализ ассоциации цитологического типа с клиническими особенностями опухоли показал, что при цитологическом типе 1–2 экстранодальные очаги встречались в 37 % случаев (у 22/59 пациентов), при типе 3А – в 57 % (у 4/7 пациентов). Наличие bulky при цитологическом типе 3А отмечалось чаще, чем при типе 1–2: 3/7 (43 %) против 20/59 (34 %). У 37/66 (56 %) пациентов определялось поражение костного мозга, при этом у 38/59 (64 %) из них был цитологический тип опухоли 1–2 и только в 1 случае – 3А (1/7 (14 %)) По критериям FLIPI пациенты разделились следующим образом: в I группе риска – 15/66 (23 %) больных, во II – 20/66 (30 %), в III–IV – 17/66 (26 %), в группе крайне высокого риска (5 баллов) – 14/66 (21 %). В группе высокого и крайне высокого риска по FLIPI в 25/59 (42 %) случаях диагностирован цитологический тип опухоли 1–2, в 7/7 (100 %) – цитологический тип 3А. Более чем у половины пациентов наблюдалось наличие В-симптомов (37/66) (56 %). Из 7 пациентов (7/66), имеющих цитологический тип 3А, В-симптомы были в 5 случаях (5/7 (71 %)), при цитологическом типе 1–2 – в 32/59 (54 %). Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи проведено в 38/66 (57 %) случаях (при цитологическом типе 1–2 исследование проведено у 31/59 пациентов, при типе 3А – у всех пациентов (7/7)) Повышение концентрации сывороточного β2-микроглобулина отмечалось у 21/31 (68 %) больного c цитологическим типом опухоли 1–2 и во всех 7 случаях цитологического типа 3А (100 %). Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) превышала нормальное значение у 35/66 (53 %) пациентов (274–2754 Ед/л), из них только у одного пациента – выше 1000 Ед/л (2754 Ед/л). У 33/59 (56 %) при цитологическом типе 1–2, у 6/7 (86 %) пациентов с цитологическим типом 3А активность ЛДГ была выше нормальных значений. (В данном исследовании факторы риска неблагоприятного события одновременно являются и его предикторами.)

Результаты. Полная ремиссия заболевания достигнута у 40/66 (61 %) пациентов, причем в 3 случаях развился рецидив заболевания. Частичная ремиссия достигнута у 13/66 (19 %) пациентов. В 11/66 (17 %) случаях была зафиксирована прогрессия опухоли (у 6/7 пациентов диагностирован цитологический тип 3А). У 2/66 (3 %) пациентов после 4 курсов R–B отмечен минимальный противоопухолевый ответ (опухоль сократилась менее чем на 50 %). Им была продолжена высокодозная химиотерапия. Медиана наблюдения (на момент анализа) – 34 мес. Пятилетняя (а также 3-летняя) ОВ всех пациентов (n = 66) на фоне терапии R–B (с поддержкой R) составила 90 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 78–96), 5-летняя и 3-летняя БПВ (неблагоприятные события: смерть, прогрессия и рецидив) равны: 70 % (95 % ДИ 55–85) и 75 % (95 % ДИ 60–89) соответственно. Кумулятивная частота рецидива (с учетом конкурирующих рисков прогрессии и летального исхода) к 3 годам после начала лечения составила 11 % (95 % ДИ 3–19). Определены (в результате пошагового многофакторного регрессионного анализа Кокса) следующие независимые статистически значимые (р ≤0,05) предикторы БПВ (измерены в дебюте заболевания): 1) цитологический тип опухоли (тип 3А); 2) поражение нодальных зон (>4); 3) наличие конгломерата опухолевых лимфатических узлов размером более 6 см (bulky); 4) экспрессия белка Ki-67 (>35 %). Первые 3 характеристики (а также близкий к уровню значимости признак «наличие экстранодальных очагов») являются независимыми статистически значимыми предикторами также и ОВ. В однофакторном анализе статистически значимыми предикторами БПВ оказались (помимо вышеперечисленных) следующие характеристики: поражение костного мозга, β2-микроглобулин (>2,2 мг/л), возраст (старше 68 лет), гемоглобин (<110 г/л), международный прогностический индекс FLIPI (5 баллов), ЛДГ (>540 Ед/л) и интервал времени между началом заболевания и началом лечения (>22 мес).

Заключение 1. Определены независимые отрицательные предикторы ОВ и БПВ при ФЛ. 2. Из выявленных предикторов неблагоприятного события больший риск (по результатам многофакторного анализа) ассоциирован с цитологическим типом опухоли 3А. 3. Индекс FLIPI обладает прогностической ценностью для определения не только ОВ, но и БПВ (причем в редуцированном дихотомическом виде: 5 баллов против всех остальных вместе взятых). 4. Увеличение интервала времени между первыми проявлениями фолликулярной лимфомы (увеличение лимфатического узла/появление опухолевого образования) и началом терапии свыше некой пороговой величины (оценочно равной примерно 22 мес) ассоциировано (по результатам однофакторного анализа) с ростом риска неблагоприятного события. Одна из причин увеличения этого интервала времени связана с выжидательной врачебной тактикой, принятой при медленном развертывании клинической картины заболевания. Полученный результат показывает, что низкая скорость развития клинической картины заболевания не коррелирует с низким риском неблагоприятных событий и, следовательно, не может быть определяющим фактором при принятии решения о начале терапии. 5. В выборе индукционной терапии решающим фактором является морфология опухоли. 6. После достижения полной/частичной ремиссии ФЛ существует постоянный риск рецидива заболевания (к 3 годам от окончания ПХТ риск рецидива составляет 11 % (95 % ДИ 3–19)). 7. Курс R–B эффективно санирует костный мозг. 8. После 4 курсов R–B возможна успешная мобилизация стволовых клеток для проведения трансплантации аутологичных стволовых клеток крови. 9. Схема лечения R–B эффективна и имеет сравнительно низкую токсичность, поэтому целесообразна в терапии пожилых больных.

follicular lymphomafirst line therapybendamustinerituximabprospective studysurvival analysismultivariate analysiscumulative incidencecompeting risksфолликулярная лимфомапервая линия терапиибендамустинритуксимабпроспективное исследованиеанализ выживаемостимногофакторный анализрегрессия Коксакумулятивная частотаконкурирующие рискиSolal-Céligny P., Leconte P., Bardet A. et al. A retrospective study on the management of patients with rituximab refractory follicular lymphoma. Br J Haematol 2018;180(2):217–23. DOI: 10.1111/bjh.15023. PMID: 29230799.Mounier M., Bossard N., Remontet L. et al. Changes in dynamics of excess mortality rates and net survival after diagnosis of follicular lymphoma or diffuse large B-cell lymphoma: comparison between European population-based data (EUROCARE-5). Lancet Haematol 2015;2(11):e481–91. DOI: 10.1016/S2352-3026(15)00155-6. PMID: 26686258.Teras L. R., DeSantis C.E., Cerhan J. R. et al. 2016 US lymphoid malignancy statistics by World Health Organization subtypes. CA Cancer J Clin 2016;66(6): 443–59. DOI: 10.3322/caac.21357. PMID: 27618563.Sancho J. M., García O., Mercadal S. et al. The long term follow-up of early stage follicular lymphoma treated with radiotherapy, chemotherapy or combined modality treatment. Leuk Res 2015;39(8):853–8. DOI: 10.1016/j.leukres. 2015.05.009. PMID: 26122511.Casulo C., Byrtek M., Dawson K. L. et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients at high risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2015;33(23):2516–22. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.7534. PMID: 26124482.Mangasarova Ya. K., Magomedova A. U., Kravchenko S. K. et al. Eight-year experience in treating aggressive mediastinal large B-cell lymphomas. Terapevticheskiy Arkhiv = Therapeutic Archive 2013;85(7):50–6. (In Russ.). PMID: 24137947.Мангасарова Я. К., Магомедова А. У., Кравченко С. К. и др. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения. Терапевтический архив 2013;85(7):50–6.Casulo C., Nastoupil L., Fowler N. H. et al. Unmet needs in the first-line treatment of follicular lymphoma. Ann Oncol 2017;28(9):2094–106. DOI: 10.1093/annonc/mdx189. PMID: 28430865.Pastore A., Jurinovic V., Kridel R. et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving firstline immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol 2015;16(9):1111–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00169-2. PMID: 26256760.Lopez-Guillermo A. A novel clinicogenetic prognostic score for follicular lymphoma. Lancet Oncol 2015;16(9):1011–2. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00142-4. PMID: 26256759.Kahl B. S. Follicular lymphoma: are we ready for a risk-adapted approach? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017;2017(1):358–64. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.358. PMID: 29222279.Nastoupil L., Sinha R., Hirschey A., Flowers C. R. Considerations in the initial management of follicular lymphoma. Community Oncol 2012;9(11):S53–60. DOI: 10.1016/j.cmonc.2012.09.015. PMID: 23544009.Dreyling M., Ghielmini M., Marcus R. et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(S3):76–82. DOI: 10.1093/annonc/mdx020. PMID: 28327933.Nesterova E.S., Kravсhenko S.K., Gemdzhian E.G. et al. Evaluation of tumor vascularization and microenvironment in follicular lymphoma. Terapevticheskiy Arkhiv = Therapeutic Archive 2013;85(7):57–64. (In Russ.). PMID: 24137948.Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Гемджян Э.Г. и др. Оценка васкуляризации и микроокружения опухолевой ткани при фолликулярной лимфоме. Терапевтический архив 2013;85(7):57–64.McNamara C., Davies J., Dyer M. et al. Guidelines on the investigation and management of follicular lymphoma. Br J Haematol 2012;156(4):446–7. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08969.x. PMID: 22211428.Swerdlow S. H., Campo E., Pileri S. A. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569. PMID: 26980727.Khamaganova E. G., Parovichnikova E. N., Kuz’mina L. A. et al. Selection of an unrelated donor for hematopoietic stem cell transplantation. HLA haplotypes in patients with blood system diseases. Terapevticheskiy Arkhiv = Therapeutic Archive 2014;86(7):31–6. (In Russ.). PMID: 25314775.Хамаганова Е. Г., Паровичникова Е. Н., Кузьмина Л. А. и др. Подбор неродственного донора для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. HLA-гаплотипы больных с заболеваниями системы крови. Терапевтический архив 2014;86(7):31–6. PMID: 25314775.Nesterova E. S., Kravchenko S. K., Baryakh E. A. et al. Autologous stem cells transplantation in the first remission of follicular lymphoma as “rescue therapy” in patients with unfavorable prognosis factors. The first prospective study results. Sovremennaya Onkologiya = Modern Oncology 2016;18(5):31–2. (In Russ.).Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Барях Е. А. и др. Tрансплантация аутологичных стволовых клеток крови в первой ремиссии фолликулярной лимфомы как «терапия спасения» пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. Результаты первого проспективного исследования. Современная онкология 2016;18(5):31–2.Mondello P., Steiner N., Willenbacher W. et al. Bendamustine plus Rituximab Versus R–CHOP as First-Line Treatment for Patients with Follicular Lymphoma Grade 3A: Evidence from a Multicenter, Retrospective Study. Oncologist 2018;23(4):454–60. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0037. PMID: 29317554.Federico M., Luminari S., Dondi A. et al. R-CVP versus R–CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 2013;31(12):1506–13. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.0866. PMID: 23530110.Flinn I. W., van der Jagt R., Kahl B. S. et al. Randomized trial of bendamustinerituximab or R–CHOP/R-CVP in firstline treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123(19):2944–52. DOI: 10.1182/blood-2013-11-531327. PMID: 24591201.Darwish M., Bond M., Hellriegel E. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of bendamustine and its metabolites. Send to Cancer Chemother Pharmacol 2015;75(6):1143–54. DOI: 10.1007/s00280-015-2727-6. PMID: 25829094.Mondello P., Steiner N., Willenbacher W. et al. Bendamustine plus rituximab versus R–CHOP as first-line treatment for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma: evidence from a multicenter, retrospective study. Ann Hematol 2016;95(7):1107–14. DOI: 10.1007/s00277-016-2668-0. PMID: 27103007.Cheson B. D., Fisher R. I., Barrington S. F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32(27):3059–68. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800. PMID: 25113753.Kaplanov K. D., Shipayeva A. L., Vasilyeva V. A. et al. Experience of application the International Prognostic Index(MPI) in the advanced stages of Hodgkin»s lymphoma in modern therapy. Klinicheskaya Onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2013;6(3):294–302. (In Russ.).Капланов К. Д., Шипаева А. Л., Васильева В. А. Опыт применения Международного прогностического индекса (МПИ) при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина в условиях современной терапии. Клиническая онкогематология 2013;6(3):294–302.Kravchenko S. K., Nesterova E. S. A randomized, controlled(comparative), open, prospective study evaluating the effectiveness of R-EPOCH-21, R–CHOP-21 programs and autologous stem cells transplantation in patients with high-risk follicular lymphoma. In: Diagnostic algorithms and treatment protocols of blood system diseases. Ed.: V. G. Savchenko. Moscow: Praktika, 2018. Vol. 2. P. 497–530. (In Russ.).Кравченко С. К., Нестерова Е. С. Рандомизированное, контролируемое (сравнительное) открытое, проспективное исследование по оценке эффективности программ R-EPOCH-21, R–CHOP-21 и трансплантации аутологичных стволовых клеток крови у больных фолликулярной лимфомой из группы высокого риска. В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. М.: Практика, 2018. T. 2. C. 497–530.Kravchenko S. K., Nesterova E. S. Prospective multicenter study: first-line combination therapy with bendamustine and rituximab followed by rituximab maintenance therapy in patients with follicular lymphoma (FL-RUS-2013 protocol). In: Diagnostic algorithms and treatment protocols of blood system diseases. Ed.: V. G. Savchenko. Moscow: Praktika, 2018. Vol. 2. P. 101–131. (In Russ.).Кравченко С. К., Нестерова Е. С. Проспективное многоцентровое исследование: комбинированная терапия первой линии препаратами бендамустин и ритуксимаб с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом у больных фолликулярной лимфомой (протокол FL-RUS-2013). В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. М.: Практика, 2018. T. 2. C. 101–131.Kravchenko S. K., Nesterova E. S., Baryakh E. A. The treatment protocol for high-risk follicular lymphoma. In: Collection of Diagnostic algorithms and treatment protocols of blood system diseases. Ed.: V. G. Savchenko. Moscow: Praktika, 2012. P. 595–618. (In Russ.).Кравченко С. К., Нестерова Е. С., Барях Е. А. Протокол лечения фолликулярной лимфомы у больных из группы высокого риска. В кн.: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. М.: Практика, 2012. C. 595–618.Nesterova E. S., Kravchenko S. K., Mangasarova Ya. K. et al. Leukemization of follicular lymphoma: The features of diagnostic and clinical course of a rare form of the disease. Terapevticheskiy Arkhiv = Therapeutic Archive 2017;89(7):45–50. (In Russ.). DOI: 10.17116/terarkh201789745-50. PMID: 28766540.Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Мангасарова Я. К. и др. Лейкемизация фолликулярной лимфомы: особенности диагностики и клинического течения редкой формы заболевания. Терапевтический архив 2017;89(7):45–50.DOI: 10.17116/terarkh201789745-50. PMID: 28766540.Nesterova E. S., Kravchenko S. K., Mangasarova Ya. K. et al. Follicular lymphoma. High-dose immunochemotherapy with autologous blood stem cell transplantation: Results of the first prospective study in Russia. Terapevticheskii Arkhiv = Therapeutic Archive 2016;88(7):62–71.(In Russ.) DOI: 10.17116/terarkh201688762–71. PMID: 27459617.Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Мангасарова Я. К. и др. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терский архив 2016;88(7):62–71. DOI: 10.17116/terarkh201688762–71. PMID: 27459617.Nesterova E. S., Kravchenko S. K., Baryakh E. A., et al. Autologous stem cell transplantation (AutoSCT) in first remission of follicular lymphoma (FL) “save“ patients (pts) with poor prognosis. results of the first Russian prospective study. Blood 2015;126(23):5079.Nesterova E. S., Kravchenko S. K., Gemdzhian E. G. et al. The results of ten years’ experience treating patients with follicular lymphoma. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2012;57(5):3–8. (In Russ).Нестерова Е. С., Кравченко С. К., Гемджян Э. Г. и др. Итоги десятилетнего опыта лечения больных фолликулярной лимфомой. Гематология и трансфузиология 2012;57(5):3–8.Galimberti S., Ciabatti E., Ercolano G. et al. The Combination of Rituximab and Bendamustine as First-Line Treatment Is Highly Effective in the Eradicating Minimal Residual Disease in Follicular Lymphoma: An Italian Retrospective Study. Front Pharmacol 2017;8:413. DOI: 10.3389/fphar. 2017.00413. PMID: 28706485.