OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press28410.17650/1818-8346-2018-13-2-9-20HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: DIAGNOSIS, TREATMENT, SUPPORTIVE CAREГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯVENOUS THROMBOSIS IN CHILDREN, ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS WITH LYMPHOMAS: INCIDENCE, CHARACTERISTICS, RISK FACTORS AND PROGNOSTIC VALUEВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ У ДЕТЕЙ, ПОДРОСТКОВ И МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ: ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ, ХАРАКТЕРИСТИКА, ФАКТОРЫ РИСКА И ВЛИЯНИЕ НА ПРОГНОЗhttps://orcid.org/0000-0002-1559-8223FedorovaA. S.ФёдороваА. С.
Belarus

43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyani, Minsk region

Алина Степановна Фёдорова 

223053 Минский р-н, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43

alina_fedorova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2738-429XDmitrievV. V.ДмитриевВ. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyani, Minsk region

223053 Минский р-н, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43

https://orcid.org/0000-0002-8304-1005LipayN. V.ЛипайН. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyani, Minsk region

223053 Минский р-н, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43

https://orcid.org/0000-0001-9443-7569MarkоvetsA. F.МарковецА. Ф.
Belarus

43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyani, Minsk region

223053 Минский р-н, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43

https://orcid.org/0000-0001-6966-1892BegunI. V.БегунИ. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyani, Minsk region

223053 Минский р-н, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43

https://orcid.org/0000-0003-0233-7718DmitrievE. V.ДмитриевЕ. В.
Belarus

43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyani, Minsk region

223053 Минский р-н, Боровлянский с/с, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43

Belarussian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and ImmunologyГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии»120720181329201307201813072018https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/284

Objective. To define the epidemiology of venous thrombosis (VT) in children, adolescents and young adults with lymphomas, to identify the thrombotic risk factors and VT’s prognostic value.

Materials and methods. We reviewed the medical records of 513 lymphoma patients (284 with Hodgkin's lymphoma (HL) and 229 with non-Hodgkin lymphoma (NHL)) aged from 0,6 to 26 years (median – 14 years), diagnosed with lymphomas in 2005–2017. Risk thrombotic factors were assessed using binary Cox regression in univariate and multivariate models with calculation of the odds ratio (OR) with 95 % CIs.

 Results. Twenty-eight of 513 patients (5.5 %, 95 % CI, 4.5–6.5 %) were diagnosed as having VT with a total of 32 thrombotic events. The incidence of VT in NHL patients (23/229, 10.5 %, 95 % CI, 8.5–12.5 %) was higher than in HL patients (5/284, 1.8 %, 95 % CI, 1.0–2.6 %, p <0.0001). VT was associated with venous catheterization (VC) in 53.6 % and with local compressive effect in 32.1 % cases. VT occurred during the first 6 weeks after lymphoma diagnosis in 57.1 % patients. Genetic predisposition to thrombosis (FV Leiden и FII G20210A mutations) was revealed in 3 (10.7 %) patients. The recurrence rate of VT was 14.3 %. Age older than 13 years (ОR 2.5, 95 % CI, 1.1–6.0, p <0.05) and lymphoblastic lymphoma (LL) subtype (ОR 5.5, 95 % CI; 2.3–13.6, p <0.01) independently associated with the occurrence of VT in NHL patients. In HL group all cases of VT were detected in patients older than 15 years. The only risk factor predisposing patients with HL to VT was significant mediastinal lymphadenopathy (bulky disease) (ОR 7.0, 95 %; 1.2–42.3, p<0.05). The presence of VT did not influence OS of NHL patients (73.7 %, SE 9.2 % (n = 23) versus 83.4 %, SE 9.2 % (n = 206), p >0.05), but had a negative impact on the OS of HL patients (60.0 %, SE 21.9 % (n = 5) versus 94.8 %, SE 1.5 % (n = 279), p <0.001). HL patients older than 15 years with bulky disease (38/284, 13.4 %), had a high thrombotic risk with lower OS of 78.8 ± 8.3 %, p <0.001.

Conclusion. Cumulative incidence of VT in NHL patients was higher than in HL patients. Age older than 13 years and LL were independent thrombotic risk factors for NHL patients. Age older than 15 years and bulky disease increased risk of VT in HL patients. VT occurrence decreased OS of young HL patients. It may be necessary to delay the central VC of vena cava superior in children with massive mediastinal tumor. Prophylactic anticoagulation for high thrombotic risk patients might be warranted.

Цель исследования – определение частоты, факторов риска и прогностического значения венозных тромбозов (ВТ) у детей, подростков и молодых взрослых больных лимфомами.

Материалы и методы. В анализ включено 513 пациентов в возрасте от 7 мес до 26 лет (медиана – 14 лет), получавших специальное лечение в 2005–2017 гг. Из них у 284 пациентов была лимфома Ходжкина (ЛХ), у 229 – неходжкинская лимфома (НХЛ). Факторы риска развития ВТ определяли методом бинарной регрессии Кокса в однофакторной и многофакторной моделях с расчетом отношения шансов (ОШ) с 95 %-ным доверительным интервалом (ДИ).

Результаты. Всего было зарегистрировано 32 случая ВТ у 28 пациентов. Кумулятивная частота тромбозов составила 5,5 ± 1,0 % (28/513) во всей группе и была значимо выше у пациентов с НХЛ (23/229; 10,5 ± 2,0 %), чем с ЛХ (5/284; 1,8 ± 0,8 % соответственно, р <0,0001). Венозный тромбоз в 53,6 % был ассоциирован с венозным катетером (ВК) и в 32,1 % – со сдавлением вены опухолью. В 57,1 % случаев ВТ развился в течение 6 нед от начала лечения. Генетическая предрасположенность к ВТ (мутации FV Leiden/FII G20210A) была выявлена в 3 (10,7 %) случаях. Рецидив ВТ до окончания лечения наступил у 14 % больных. У пациентов с НХЛ независимыми факторами риска развития ВТ были возраст старше 13 лет (ОШ 2,5 [ДИ 1,1–6,0], p <0,05) и морфология лимфобластной лимфомы (ЛЛ) (ОШ 5,5 [ДИ 2,3–13,6], p <0,01). При ЛХ все случаи ВТ были выявлены у пациентов старше 15 лет. При однофакторном анализе единственным статистически значимым фактором риска была большая медиастинальная опухоль (bulky disease) (ОШ 7,0 [ДИ 1,2–42,3], p <0,05). Факт развития ВТ не влиял на ОВ пациентов с НХЛ (ОВ c ВТ – 73,7 ± 9,2 % (n = 23), без ВТ – 83,4 ± 9,2 % (n = 206), р >0,05), однако ухудшал прогноз пациентов с ЛХ (ОВ c ВТ – 60,0 ± 21,9 % (n = 5), без ВТ – 94,8 ± 1,5 % (n = 279), р <0,001). Группу высокого тромбогенного риска составили пациенты с ЛХ старше 15 лет с bulky disease (38/284; 13,4 %) со значимо более низким показателем ОВ 78,8 ± 8,3 %, р <0,001.

Заключение. Кумулятивная частота ВТ при НХЛ выше, чем при ЛХ. Возраст старше 13 лет и диагноз ЛЛ являются независимыми факторами риска развития ВТ при НХЛ. Возраст старше 15 лет и bulky disease являются факторами риска ВТ при ЛХ. Развитие ВТ при ЛХ ухудшает прогноз. Целесообразна отсроченная постановка центрального ВК в бассейне верхней полой вены первичным пациентам с большой медиастинальной массой. У пациентов группы высокого тромбогенного риска оправдано применение антикоагулянтов в профилактических дозах.

venous thrombosisHodgkin lymphomanon-Hodgkin lymphomachildrenadolescentsyoung adultsвенозный тромбозлимфома Ходжкинанеходжкинские лимфомыдетиподросткимолодые взрослыеKhorana A.A. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125(6):490–3. DOI: 10.1016/j.thromres. 2009.12.023. PMID: 20097409.Blom J.W., Doggen C.J., Osanto S., Rosendaal F.R. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6):715–22. PMID: 15701913.Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiologyof cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013;122(10):1712–23. DOI: 10.1182/blood-2013-04-460121. PMID: 23908465.Colombo R., Gallipoli P., Castelli R. Thrombosis and hemostatic abnormalities in hematological malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014;14(6):441–450. DOI: 10.1016/j.clml.2014.05.003. PMID: 25018062.Monagle P., Adams M., Mahoney M. et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000;47(6):763–6. PMID: 10832734.Athale U., Siciliano S., Thabane L. et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2008;51(6):792–7. DOI: 10.1002/pbc.21734. PMID: 18798556.Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children’s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009;124(4):1001–8. DOI: 10.1542/peds.2009-0768. PMID: 19736261.O’Brien S.H., Klima J., Termuhlen A.M., Kelleher K.J. Venous thromboembolism and adolescent and young adult oncology inpatients in US children’s hospitals, 2001 to 2008. J Pediatr 2011;159(1):133–7. DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.01.005. PMID: 21353248.Athale U.H., Nagel K., Khan A.A., Chan A.K. Thromboembolism in children with lymphoma. Thromb Res 2008;122(4):459–65. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.12.006. PMID: 18237767.Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569. PMID: 26980727.Carbone P.P., Kaplan H.S., Husshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971;31(11):1860–1. PMID: 5121694.Murphy S.B. Classification, staging and end results of treatment of childhood nonHodgkins lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980;7(3):332–9. PMID: 7414342.Cazals-Hatem D., Lepage E., Brice P. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA (Groupe d’Etude des Lymphomas de l’Adulte) study. Am J Surg Pathol 1996; 20(7):877–88.Lipay N.V., Fedorova A.S., Dmitriev V.V. Thrombotic complications in children with non-Hodgkin lymphomas. Onkogematologiya = Oncohematology 2013;8(2):41–6 (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2013-8-2-41-46.Липай Н.В., Фёдорова А.С., Дмитриев В.В. Тромботические осложнения у детей с неходжкинскими лимфомами. Онкогематология 2013;8(2):41–6. DOI: 10.17650/1818-8346-2013-8-2-41-46.Dmitriev V.V., Lipay N.V., Petina O.V. et al. Asparaginase influence on blood coagulation in children with acute ymphoblastic leukemia. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa = Hematology. Transfusiology. Eastern Europe 2017;3(3):389–98 (In Russ.).Дмитриев В.В., Липай Н.В., Петина О.В. и др. Влияние аспарагиназы на свертывание крови у детей с острыми лимфобластными лейкозами. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2017;3(3):389–98..Dmitriev V.V., Lipay N.V., Migal N.V. et al. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Gematologiya. Transfuziologiya. Vostochnaya Evropa = Hematology. Transfusiology. Eastern Europe 2017;3(3):365–75 (In Russ.).Дмитриев В.В., Липай Н.В., Мигаль Н.В. и др. Тромбозы у детейс острым лимфобластным лейкозом. Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа 2017;3(3):365–75..Sanfilippo K.M., Wang T.F., Gage B.F. et al. Incidence of Venous Thromboembolism in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma. Thromb Res 2016;143(1): 86–90. DOI:10.1016/j.thromres. 2016.05.008. PMID: 27208462.Komrokji R.S., Uppal N.P., Khorana A.A. et al. Venous thromboembolism in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47(6):1029–33. DOI: 10.1080/10428190600560991. PMID: 16840193.Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E. et al. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110(10):2339–46. DOI: 10.1002/cncr.23062. PMID: 17918266.Zhou X., Teegala S., Huen A. et al. Incidence and risk factors of venous thromboembolic events in lymphoma. Am J Med 2010;123(10): 935–41. DOI: 10.1016/j.amjmed.2010.05.021. PMID: 20920696.Sgarabotto D., Prandoni P., Stefani P.M. et al. Prevalence and patterns of symptomatic thromboembolism in oncohematology. Haematologica 1998;83(5):442–6. PMID: 9658730.Caruso V., Di Castelnuovo A., Meschengieser S. et al. Thrombotic complications in adult patients with lymphoma: a meta-analysis of 29 independent cohorts including 18 018 patients and 1149 events. Blood 2010; 115(26):5322–8. DOI: 10.1182/blood-2010-01-258624. PMID: 20378755.Park L.C., Woo S.Y., Kim S. et al. Incidence, risk factors and clinical features of venous thromboembolism in newly diagnosed lymphoma patients: results from a prospective cohort study with Asian population. Thromb Res 2012;130(3): e6 – e12. DOI:10.1016/j.thromres. 2012.03.019. PMID: 22507288.Park L.C., Woo S.Y., Kim S. et al. Incidence, risk factors and clinical features of venous thromboembolism in newly diagnosed lymphoma patients: results from a prospective cohort study with Asian population. Thromb Res 2012;130(3): e6 – e12. DOI: 10.1016/j.thromres. 2012.03.019. PMID: 22507288.Goldschmidt N., Linetsky E., Shalom E. et al. High incidence of thromboembolism in patients with central nervous system lymphoma. Cancer 2003;98(6):1239–42. DOI: 10.1002/cncr.11623. PMID: 12973848.Lekovic D., Miljic P., Mihaljevic B. Increased risk of venous thromboembolism in patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma. Thromb Res 2010;126(6):477– 80. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.08.017. PMID: 21126629.Swerdlow A.J., Higgins C.D., Smith P. et al. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 2007;99(3):206–14. DOI: 10.1093/jnci/djk029. PMID:17284715.Andersson A., Näslund U., Tavelin B., et al. Long-term risk of cardiovascular disease in Hodgkin lymphoma survivors – retrospective cohort analyses and a concept for prospective intervention. Int J Cancer 2009;124(8):1914–7. DOI: 0.1002/ijc.24147.PMID: 19165857.Schönning A., Karlén J., Frisk T. et al. Venous thrombosis in children and adolescents with Hodgkin lymphoma in Sweden. Thromb Res 2017;152(4): 64–8. DOI: 10.1016/j.thromres. 2017.02.011. PMID: 28249199.Lyman G.H., Bohlke K., Khorana A.A. et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol 2015;33(6):654–6. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.7351. PMID: 25605844.