OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press25410.17650/1818-8346-2017-12-3-17-24HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: DIAGNOSIS, TREATMENT, SUPPORTIVE CAREГЕМОБЛАСТОЗЫ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯCDKN2A/p16INK4a DELETION IS NOT A POOR PROGNOSTIC FACTOR IN ADULT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA PATIENTS TREATED ACCORDING TO PROTOCOL RALL-2009ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЕЛЕЦИИ ЛОКУСА ГЕНА CDKN2A/9p21 У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С Ph-НЕГАТИВНЫМ ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ НА ТЕРАПИИ ПО ПРОТОКОЛУ ОЛЛ-2009PiskunovaI. S.ПискуноваИ. С.
Russian Federation

4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

Инга Самвеловна Пискунова.

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4

piskunova.i@blood.ruObukhovaT. N.ОбуховаТ. Н.
Russian Federation

4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4

ParovichnikovaE. N.ПаровичниковаЕ. Н.
Russian Federation

4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4

KulikovS. M.КуликовС. М.
Russian Federation

4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4

GavrilinaO. A.ГаврилинаО. А.
Russian Federation

4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4

LukyanovaI. A.ЛукьяноваИ. А.
Russian Federation

4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4

SavchenkoV. G.СавченкоВ. Г.
Russian Federation

4a Noviy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

125167 Москва, Новый Зыковский проезд, 4

National Research Center for Hematology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России2410201712317242510201725102017https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/254

Introduction. CDKN2A deletion is a frequent cytogenetic abnormality in acute lymphoblastic leukemia (ALL),  ranging from 18 to 46 %, associating with Т-cell ALL, high WBC counts, splenomegaly, lymphadenopathy. In pediatric group of patient’s CDKN2A deletion was associated with poor event-free survival. The prognostic impact of CDKN2A deletion in adult ALL patients appear controversial.

The aim of this study was to evaluate the prognostic impact of the CDKN2A deletion in adult patients with acute lymphoblastic leukemia, which were treated by RALL-2009.

Materials and methods. We present the results of the CDKN2A deletion in 110 adult patients with newly diagnosed Ph-negative (Ph‒) ALL, which were treated by RALL-2009  (NCT01193933)  since June 2009 till September 2016. Patients characteristics: the median age was 26 years (range 15–54), 65 (59 %) of the 110 patients had a B-precursor phenotype, 42 (38 %) had a T-cell phenotype, 3 (2.7 %) patients – biphenotypical ALL. Interphase fluorescence in situ hybridization (FISH)  was performed for detection CDKN2A deletion, MLL, с-MYC rearrangement, TP53 deletion, t (1;19) (q23; p13.3)/TCF3-PBX1, t (12;21) (p13.2; q22.1)/ETV6-RUNX1 and iAMP21. The median follow-up was 31 months (0.5 to 80 months).

Results. The prevalence of the CDKN2A deletion in all studied population was 24.3 % (27 cases). Our study demonstrated that CDKN2A deletion had no significant association with age, sex and blast cells immunophenotype. The analysis for T-ALL has detected that CDKN2A deletion was strongly associated with high WBC count (the median is 86 × 109/L;  p = 0.006) and with high lactate dehydrogenase level (the median is 3062 IU; p = 0.0004). But in BCP-ALL cases similar correlation was not found. CDKN2A deletion didn’t have statistically significant impact on outcome of patients. OS for patients with BCP-ALL with and without deletion was 85 and 76 % (p = 0.35); DFS was 92 and 65 % (p = 0.07), respectively. OS for T-ALL patients with and without deletion was 90 and 80 % (p = 0.63); DFS was 100 and 82 % (p = 0.24), respectively.

Conclusion: CDKN2A deletion is not adverse prognostic factor in adult ALL patients treated according to protocol RALL-2009.

Введение. Делеция CDKN2A/9p21 является часто встречающейся (18–46  %) цитогенетической аберрацией при остром лимфобластным лейкозе (ОЛЛ), чаще при Т-клеточном варианте ОЛЛ (Т-ОЛЛ) и характеризуется гиперлейкоцитозом, спленомегалией, лимфаденопатией. По данным большинства исследований, прогноз ОЛЛ при делеции CDKN2A у детей неблагоприятный, у взрослых о прогностическом значении делеции CDKN2A сведения противоречивы.

Цель исследования – изучить прогностическое значение делеции CDKN2A у взрослых больных Ph-негативным (Ph– ) ОЛЛ, получивших терапию по протоколу Российского многоцентрового исследования ОЛЛ-2009.

Материалы и методы. В исследование были включены 110 взрослых больных с впервые выявленным Ph–  ОЛЛ, которые получали терапию по протоколу ОЛЛ-2009 (NCT01193933) с июня 2009 г. по сентябрь 2016 г. Характеристика больных: медиана возраста 26 лет (15–54 года), у 65 (59 %) больных установлен В-клеточный вариант ОЛЛ, у 42 (38 %) – Т-клеточный, у 3 (2,7 %) – бифенотипический. Для выявления структурных перестроек в локусах генов CDKN2A, MLL, с-MYC, TP53, t (1;19) (q23; p13.3)/TCF3-PBX1, t (12;21) (p13.2; q22.1)/ETV6-RUNX1 и iAMP21 применяли метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Медиана наблюдения составила 31 мес (0,5–80 мес).

Результаты. Делеция CDKN2A обнаружена у 27 (24,3 %) из 110 пациентов. Мы не выявили отчетливой корреляционной связи между частотой делеции CDKN2A и характеристиками больных ОЛЛ (возраст, пол и иммунофенотип опухолевых клеток).

У больных Т-ОЛЛ с делецией CDKN2A зафиксирована статистически значимая корреляция с клинико-лабораторными параметрами: достоверно чаще выявлялись гиперлейкоцитоз (среднее количество лейкоцитов 86 × 109/л; p = 0,006) и повышение лактатдегидрогеназы (среднее значение 3062 Е/л; p = 0,0004). Подобной корреляции при В-ОЛЛ найдено не было. Анализ долгосрочных результатов лечения показал, что наличие делеции CDKN2A не влияло на прогноз и выживаемость у больных Ph– ОЛЛ: 5-летняя общая выживаемость у пациентов с делецией CDKN2A при В-ОЛЛ составила 85 %, при Т-ОЛЛ – 90 %, без делеции – 76 и 80 % соответственно (при p, равном 0,35 и 0,63 соответственно). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при В-ОЛЛ с делецией CDKN2A составила 92 %, при Т-ОЛЛ – 65 %, без делеции – 100 и 82 % соответственно (при p, равном 0,07 и 0,24 соответственно).

Заключение. Делеция CDKN2A не влияет на прогноз у больных Ph–  ОЛЛ при применении неинтенсивного, но постоянного и длительного цитостатического воздействия, предусмотренного протоколом ОЛЛ-2009.

acute Ph-negative lymphoblastic leukemiacytogenetic aberrations, CDKN2A/9p21 deletionострый Ph-негативный лимфобластный лейкозцитогенетические аномалииделеция локуса гена CDKN2A1.
 Савченко
В.
Г.
Программное
лечение
заболеваний
системы
крови.

М.:
Практика,
2012.
С.
289–342.
[Savchenko
V.
G.
Program
treatment
of
blood
diseases.
M.:
Praktika,
2012.
P.
289–342
(In
Russ.)].Савченко В. Г. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика, 2012. С. 289–342. [Savchenko V. G. Program treatment of blood diseases. M.: Praktika, 2012. P. 289–342 (In Russ.)].2.
 Mullighan
C.
G.,
Phillips
L.
A.,
Su
X.
et
al.
Genomic
analysis
of
the
clonal
origins
of
relapsed
acute
lymphoblastic
leukemia.
Science
2008;322:1377–80.
DOI:
10.1126/science.1164266.
PMID:
19039135.Mullighan C. G., Phillips L. A., Su X. et al. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008;322:1377–80. DOI: 10.1126/science.1164266. PMID: 19039135.3.
 Зотова
Е.
В.,
Лукьянова
А.
С.

Хромосомные
перестройки
при
ОЛЛ.
Вестник
гематологии
2013:9(2):18–9.
[Zotova
E.
V.,
Lukianova
A.
S.

Chromosomal
aberrations
in
ALL.

Vestnik
gematologii
=
Bulletin

of
Hematology
2013:9(2):18–9
(In
Russ.)].Зотова Е. В., Лукьянова А. С. Хромосомные перестройки при ОЛЛ. Вестник гематологии 2013:9(2):18–9. [Zotova E. V., Lukianova A. S. Chromosomal aberrations in ALL. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2013:9(2):18–9 (In Russ.)].4.
 Betts
D.
R.,
Kingston
J.
E.,
Dorey
E.
L.
et
al.
Monosomy
20:
A
nonrandom
finding
in
chilhood
acute
lymphoblastic
leukemia.
Genes
Chromosomes
Cancer
1990;2(3):182–5.
PMID:
2078508.Betts D. R., Kingston J. E., Dorey E. L. et al. Monosomy 20: A nonrandom finding in chilhood acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 1990;2(3):182–5. PMID: 2078508.5.
 Paul
S.,
Kantarjian
H.,
Jabbour
E.
J.
Adult
Acute
Lymphoblastic
Leukemia.
Mayo
Clin
Proc
2016;91(11):1645–66.
DOI:
10.1016/j.mayocp.2016.09.010.
PMID:
27814839.Paul S., Kantarjian H., Jabbour E. J. Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Mayo Clin Proc 2016;91(11):1645–66. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.09.010. PMID: 27814839.6.
 Sive
J.
I.,
Buck
G.,
Fielding
A.
et
al.
Outcomes
in
older
adults
with
acute
lymphoblastic
leukaemia
(ALL):
results
from
the
international
MRC
UKALL
XII/ECOG2993
trial.

Br
J
Haematol
2012;157(4):463–71.

DOI:
10.1111/j.1365-2141.2012.09095.x.
PMID:
22409379.Sive J. I., Buck G., Fielding A. et al. Outcomes in older adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): results from the international MRC UKALL XII/ECOG2993 trial. Br J Haematol 2012;157(4):463–71. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09095.x. PMID: 22409379.7.
 Göker
E.,
Lin
J.
T.,
Trippett
T.
et
al.
Decreased
polyglutamylation
of
meto-threxate
in
acute
lymphoblastic
leukemia
blasts
in
adults
compared
to
children
with
this
disease.
Leukemia
1993;7(7):1000–4.
PMID:
7686600.Göker E., Lin J. T., Trippett T. et al. Decreased polyglutamylation of meto-threxate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia 1993;7(7):1000–4. PMID: 7686600.8.
 Usvasalo
A.,
Savola
S.,
Räty
R.
et
al.
CDKN2A
deletions
in
acute
lymphoblastic
leukemia
of
adolescents
and
young
adults:
An
array
CGH
study.
Leuk
Res
2008;32:1228–35.

DOI:
10.1016/j.leukres.2008.01.014.
PMID:
18328560.Usvasalo A., Savola S., Räty R. et al. CDKN2A deletions in acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults: An array CGH study. Leuk Res 2008;32:1228–35. DOI: 10.1016/j.leukres.2008.01.014. PMID: 18328560.9.
 Kim
M.,
Yim
S.
H.,
Cho
N.
S.
et
al.
Homozygous
deletion
of
CDKN2A
(p16,
p14)
and
CDKN2B
(p15)
genes
is
a
poor
 prognostic
factor
in
adult
but
not
in
childhood
Bl
ineage
acute
lymphoblastic
leukemia:
a
comparative
deletion
and
hypermethylation
study.
Cancer
Genet
Cytogen
2009;195:59–65.

DOI:
10.1016/j.cancergencyto.2009.06.013.
PMID:
19837270.Kim M., Yim S. H., Cho N. S. et al. Homozygous deletion of CDKN2A (p16, p14) and CDKN2B (p15) genes is a poor prognostic factor in adult but not in childhood Bl ineage acute lymphoblastic leukemia: a comparative deletion and hypermethylation study. Cancer Genet Cytogen 2009;195:59–65. DOI: 10.1016/j.cancergencyto.2009.06.013. PMID: 19837270.10.
 Mirebeau
D.,
Acquaviva
C.,
Suciu
S.
et
al.
The
prognostic
significance
of
CDKN2A,
CDKN2B
and
MTAP
inactivation
in
Bl
ineage
acute
lymphoblastic
leukemia
of
childhood.
Results
of
the
EORTC
studies
58881
and
58951.
Haematologica
2006;91(7):881–5.
PMID:
16818274.Mirebeau D., Acquaviva C., Suciu S. et al. The prognostic significance of CDKN2A, CDKN2B and MTAP inactivation in Bl ineage acute lymphoblastic leukemia of childhood. Results of the EORTC studies 58881 and 58951. Haematologica 2006;91(7):881–5. PMID: 16818274.11.
 Ueda
K.,
Yoshimi
A.,
Kagoya
Y.
et
al.
Inhibition
of
histone
methyltransferase
EZH2
depletes
leukemia
stem
cell
of
mixed
lineage
leukemia
fusion
leukemia
through
upregulation
of
p16.

Cancer
Sci
2014;105(5):509–12.

 DOI:
10.1111/cas.12386.

PMID:
24612037.Ueda K., Yoshimi A., Kagoya Y. et al. Inhibition of histone methyltransferase EZH2 depletes leukemia stem cell of mixed lineage leukemia fusion leukemia through upregulation of p16. Cancer Sci 2014;105(5):509–12. DOI: 10.1111/cas.12386. PMID: 24612037.12.
 Heerema
A.,
Harland
N.,
Martha
G.
et
al.
Association
of
chromosome
arm
9p
abnormalities
with
adverse
risk
in
childhood
acute
lymphoblastic
leukemia:
A
report
from
the
Children’s
Cancer
Group.
Blood

1999;94(5):1537–44.
PMID:
10477677.Heerema A., Harland N., Martha G. et al. Association of chromosome arm 9p abnormalities with adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children’s Cancer Group. Blood 1999;94(5):1537–44. PMID: 10477677.13.
 Xu
N.,
Li
Y.
L.,
Zhou
X.
et
al.
CDKN2
Gene
Deletion
as
Poor
Prognosis
Predictor
Involved
in
the
Progression
of
Adult
BLineage
Acute
Lymphoblastic
Leukemia
Patients.
Cancer
2015;6(11):1114–20.
DOI:
10.7150/jca.11959.
PMID:
26516359.Xu N., Li Y. L., Zhou X. et al. CDKN2 Gene Deletion as Poor Prognosis Predictor Involved in the Progression of Adult BLineage Acute Lymphoblastic Leukemia Patients. Cancer 2015;6(11):1114–20. DOI: 10.7150/jca.11959. PMID: 26516359.14.
 Lee
D.
S.,
Lee
J.
H.,
Min
H.
C.
et
al.
Application
of
high
throughput
cell
array
technology
to
FISH:
investigation
of
the
role
of
deletion
of
p16
gene
in
leukemias.
Biotechnol
2007;127(3):355–60.

DOI:
10.1016/j.jbiotec.2006.07.019.
PMID:
16949174.Lee D. S., Lee J. H., Min H. C. et al. Application of high throughput cell array technology to FISH: investigation of the role of deletion of p16 gene in leukemias. Biotechnol 2007;127(3):355–60. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2006.07.019. PMID: 16949174.15.
 Bene
M.
C.,
Castoldi
G.,
Knapp
W.
et
al.
Proposals
for
the
immunological
classification
of
acute
leukemias.
European
Group
for
the
Immunological
Characterization
of
Leukemias.
Leukemia
1995;9(10):1783–6.
PMID:
7564526.Bene M. C., Castoldi G., Knapp W. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias. Leukemia 1995;9(10):1783–6. PMID: 7564526.16.
 Паровичникова
Е.
Н.,
Троицкая
В.В.,
Соколов
А.
Н.
и
др.
Промежуточные
результаты
по
лечению
острых
Ph-негативных
лимфобластных
лейкозов
у
взрослых
больных
(итоги
Российской
исследовательской
группы
по
лечению
острых
лимфобластных
лейкозов
(RALL)).
Онкогематология
2014;3:6–16.
[Parovichnikova
E.
N.,
Troitskaya
V.
V.,
Sokolov
A.
N.
et
al.
Interim
results
of
the
Ph-negative
acute
lymphoblastic
leukemia
treatment
in
adult
patients
(results
of
Russian
research
group
of
ALL
treatment
(RALL)).
Onkogematologiya
=
Oncohematology
2014;3:6–16
(In
Russ.)].Паровичникова Е. Н., Троицкая В.В., Соколов А. Н. и др. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)). Онкогематология 2014;3:6–16. [Parovichnikova E. N., Troitskaya V. V., Sokolov A. N. et al. Interim results of the Ph-negative acute lymphoblastic leukemia treatment in adult patients (results of Russian research group of ALL treatment (RALL)). Onkogematologiya = Oncohematology 2014;3:6–16 (In Russ.)].17.
 Паровичникова
Е.
Н.,
Клясова
Г.А.,
Исаев
В.
Г.
и
др.
Первые
итоги
терапии
Ph-негативных
острых
лимфобластных
лейкозов
взрослых
по
протоколу
Научно-исследовательской
группы
гематологицеских
центров
России
ОЛЛ-2009.
Терапевтический
архив
2011;83(7):7–11.
[Parovichnikova
E.
N.,
Klyasova
G.
A.,
Isaev
V.
G.
et
al.
First
results
of
Ph-negative
acute
lymphoblastic
leukemia
therapy
of
adults
according
to
the
protocol
of
Research
Group
of
Russian
Hemato-logical
Centers
ALL-2009.
Terapevticheskiy
arkhiv
=
Therapeutic
archive
2011;83(7):7–11
(In
Russ.)].
PMID:
21894746.Паровичникова Е. Н., Клясова Г.А., Исаев В. Г. и др. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологицеских центров России ОЛЛ-2009. Терапевтический архив 2011;83(7):7–11. [Parovichnikova E. N., Klyasova G. A., Isaev V. G. et al. First results of Ph-negative acute lymphoblastic leukemia therapy of adults according to the protocol of Research Group of Russian Hemato-logical Centers ALL-2009. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2011;83(7):7–11 (In Russ.)]. PMID: 21894746.18.
 ISCN
2013:
an
International
System
For
Human
Cytogenetic
Nomenclature.
Eds.:
L.
Schaffer,
J.
McGovan-Jordan.
Basel:
S.
Karger,
2013.
NLM
ID:
101590878
[Book].ISCN 2013: an International System For Human Cytogenetic Nomenclature. Eds.: L. Schaffer, J. McGovan-Jordan. Basel: S. Karger, 2013. NLM ID: 101590878 [Book].19.
 Bassan
R.,
Hoelzer
D.
Modern
therapy
of
acute
lymphoblastic
leukemia.
Clin
Oncol
2011;29(5):532–43.

DOI:
10.1200/JCO.2010.30.1382.

PMID:
21220592.Bassan R., Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. Clin Oncol 2011;29(5):532–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.30.1382. PMID: 21220592.20.
 Паровичникова
Е.
Н.,
Соколов
А.
Н.,
Троицкая
В.
В.
и
др.
Острые
Ph-негативные
лимфобластные
лейкозы
взрослых:
факторы
риска
при
использовании
протокола
ОЛЛ-2009.
Терапевтический
архив
2016;88(7):15–24.
[Parovichnikova
E.
N.,
Sokolov
A.
N.,
Troitskaya
V.
V.
et
al.
Acute
Ph-negative
lymphoblastic
leukemias
in
adults:
Risk
factors
in
the
use
of
the
ALL-2009
protocol.
Terapevticheskiy
arkhiv
=
Therapeutic
archive
2016;88(7):15–24
(In
Russ.)].
DOI:
10.17116/terarkh201688715-24.
PMID:
27459610.Паровичникова Е. Н., Соколов А. Н., Троицкая В. В. и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив 2016;88(7):15–24. [Parovichnikova E. N., Sokolov A. N., Troitskaya V. V. et al. Acute Ph-negative lymphoblastic leukemias in adults: Risk factors in the use of the ALL-2009 protocol. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2016;88(7):15–24 (In Russ.)]. DOI: 10.17116/terarkh201688715-24. PMID: 27459610.21.
 Bassan
R.,
Spinelli
O.,
Oldani
E.
et
al.
Improved
risk
classification
for
risk-specific
therapy
based
on
the
molecular
study
of
minimal
residual
disease
(MRD)
in
adult
acute
lymphoblastic
leukemia
(ALL).
Blood
2009;113(18):4153–62.
DOI:
10.1182/blood-2008-11-185132.
PMID:
19141862.Bassan R., Spinelli O., Oldani E. et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 2009;113(18):4153–62. DOI: 10.1182/blood-2008-11-185132. PMID: 19141862.22.
 Kuiper
R.
P.,
Schoenmakers
E.
F.,
van
Reijmersdal
S.
V.
et
al.
High-resolution
genomic
profiling
of
childhood
ALL
reveals
novel
recurrent
genetic
lesions
affecting
pathways
involved
in
lymphocyte
differentiation
and
cell
cycle
progression.
Leukemia
2007;21(6):1258–66.

DOI:
10.1038/sj.leu.2404691.

PMID:
17443227.Kuiper R. P., Schoenmakers E. F., van Reijmersdal S. V. et al. High-resolution genomic profiling of childhood ALL reveals novel recurrent genetic lesions affecting pathways involved in lymphocyte differentiation and cell cycle progression. Leukemia 2007;21(6):1258–66. DOI: 10.1038/sj.leu.2404691. PMID: 17443227.23.
 Bertin
R.,
Acquaviva
C.,
Mirebeau
D.
et
al.
CDKN2A,
CDKN2B,
and
MTAP
gene
dosage
permits
precise
characterization
of
mono-
and
bi-allelic
9p21
deletions
in
childhood
acute
lymphoblastic
leukemia.
Genes
Chromosomes
Cancer
2003;37(1):44–57.
DOI:
10.1002/gcc.10188.

PMID:
12661005.Bertin R., Acquaviva C., Mirebeau D. et al. CDKN2A, CDKN2B, and MTAP gene dosage permits precise characterization of mono- and bi-allelic 9p21 deletions in childhood acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2003;37(1):44–57. DOI: 10.1002/gcc.10188. PMID: 12661005.24.
 Carter
T.
L.,
Watt
P.
M.,
Kumar
R.
et
al.
Hemizygous
p16
(INK4A)
deletion
in
pediatric
acute
lymphoblastic
leukemia
predicts
independent
risk
of
relapse.
Blood
2001;97(2):572–4.

PMID:
11154239.Carter T. L., Watt P. M., Kumar R. et al. Hemizygous p16 (INK4A) deletion in pediatric acute lymphoblastic leukemia predicts independent risk of relapse. Blood 2001;97(2):572–4. PMID: 11154239.25.
 Graf
Einsiedel
H.,
Taube
T.,
Hartmann
R.
et
al.
Deletion
analysis
of
p16
(INKa)
and
p15
(INKb)
in
relapsed
childhood
acute
lymphoblastic
leukemia.
Blood
2002;99(12):4629–31.
PMID:
12036898.Graf Einsiedel H., Taube T., Hartmann R. et al. Deletion analysis of p16 (INKa) and p15 (INKb) in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(12):4629–31. PMID: 12036898.26.
 Takeuchi
S.,
Bartram
C.
R.,
Seriu
T.
et
al.
Analysis
of
a
family
of
cyclin-dependent
kinase
inhibitors:
p15/MTS2/INK4B,
p16/MTS1/INK4A,
and
p18
genes
in
acute
lymphoblastic
leukemia
of
childhood.
Blood
1995;86(2):755–60.
PMID:
7606004.Takeuchi S., Bartram C. R., Seriu T. et al. Analysis of a family of cyclin-dependent kinase inhibitors: p15/MTS2/INK4B, p16/MTS1/INK4A, and p18 genes in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Blood 1995;86(2):755–60. PMID: 7606004.27.
 Faderl
S.,
Kantarjian
H.
M.,
Manshouri
T.
et
al.
The
prognostic
significance
of
p16INK4a/p14ARF
and
p15INK4b
deletions
in
adult
acute
lymphoblastic
leukemia.
Clin
Cancer
Res
1999;5
(7):1855–61.
PMID:
10430092.Faderl S., Kantarjian H. M., Manshouri T. et al. The prognostic significance of p16INK4a/p14ARF and p15INK4b deletions in adult acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 1999;5 (7):1855–61. PMID: 10430092.28.
van
Zutven
L.
J.,
van
Drunen
E.,
de
Bont
J.
M.
et
al.
CDKN2
deletions
have
no
prognostic
value
in
childhood
precursor
acute
lymphoblastic
leukemia.

Leukemia
2005;19(7):1281–4.

DOI:
10.1038/sj.leu.2403769.

PMID:
15843818.van Zutven L. J., van Drunen E., de Bont J. M. et al. CDKN2 deletions have no prognostic value in childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2005;19(7):1281–4. DOI: 10.1038/sj.leu.2403769. PMID: 15843818.29.
Mirebeau
D.,
Acquaviva
C.,
Suciu
S.
et
al.
The
prognostic
significance
of
CDKN2A,
CDKN2B
and
MTAP
inactivation
in
Blineage
acute
lymphoblastic
leukemia
of
childhood.
Results
of
the
EORTC
studies
58881
and
58951.
Haematologica
2006;91(7):881–5.
PMID:
16818274.Mirebeau D., Acquaviva C., Suciu S. et al. The prognostic significance of CDKN2A, CDKN2B and MTAP inactivation in Blineage acute lymphoblastic leukemia of childhood. Results of the EORTC studies 58881 and 58951. Haematologica 2006;91(7):881–5. PMID: 16818274.30.
Schiffman
J.
D.,
Wang
Y.,
McPherson
L.A.
et
al.
Molecular
inversion
probes
reveal
patterns
of
9p21
deletion
and
copy
number
aberrations
in
childhood
leukemia.
Cancer
Genet
Cytogenet
2009;193(1):9–18.

DOI:
10.1016/j.cancergencyto.2009.03.005.
PMID:
19602459.Schiffman J. D., Wang Y., McPherson L.A. et al. Molecular inversion probes reveal patterns of 9p21 deletion and copy number aberrations in childhood leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2009;193(1):9–18. DOI: 10.1016/j.cancergencyto.2009.03.005. PMID: 19602459.