OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press16710.17650/1818-8346-2015-10-4-44-55BASIC RESEARCHФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕFlow cytometric minimal residual disease monitoring in children with acute lymphoblastic leukemia treated by regimens with reduced intensityПрименение проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом, получающих терапию по протоколам со сниженной интенсивностьюPopovA. M.ПоповА. М.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

uralcytometry@gmail.comVerzhbitskayaY. Yu.ВержбицкаяТ. Ю.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149;

22a Karla Marksa St., Ekaterinburg, 620026

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32

TsaurG. A.ЦаурГ. А.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149;

22a Karla Marksa St., Ekaterinburg, 620026;

3 Repina St., Ekaterinburg, 620028

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32;

620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22а;

620028, Екатеринбург, ул. Репина, 3

SolodovnikovA. G.СолодовниковА. Г.
Russian Federation

22a Karla Marksa St., Ekaterinburg, 620026

620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22а

ArakaevO. R.АракаевО. Р.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32

StrenevaO. V.СтреневаО. В.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149;

22a Karla Marksa St., Ekaterinburg, 620026

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32;

620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22а

KhlebnikovaO. PХлебниковаО. П.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32

ShorikovE. V.ШориковЕ. В.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149;

22a Karla Marksa St., Ekaterinburg, 620026

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32;

620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22а

SavelievL. I.СавельевЛ. И.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149;

3 Repina St., Ekaterinburg, 620028

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32;

620028, Екатеринбург, ул. Репина, 3

LagoykoS. N.ЛагойкоС. Н.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

RumyantsevaYu. V.РумянцеваЮ. В.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997;

1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1;

117997, Москва, ул. Островитянова, 1

KarachunskiyA. I.КарачунскийА. И.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997;

1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1;

117997, Москва, ул. Островитянова, 1

FechinaL. G.ФечинаЛ. Г.
Russian Federation

32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149;

22a Karla Marksa St., Ekaterinburg, 620026

620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32;

620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22а;

Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of RussiaФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииRegional Children Clinical HospitalГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»Institute of Medical Cell TechnologiesГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»Regional Children Clinical HospitalГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»Institute of Medical Cell TechnologiesРоссияUral State Medical University, Ministry of Health of RussiaГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииInstitute of Medical Cell TechnologiesГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России2312201510444552312201523122015https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/167

191 consecutive unselected children with acute lymphoblastic leukemia aged from 1 to 16 years were enrolled in the study. Bone marrow samples were obtained at the time of initial diagnostics as well as at days 15 (n = 188), 36 (n = 191), and 85 (n = 187) of remission induction. Minimal residual disease (MRD) was assessed by 6–10-color flow cytometry. Flow cytometry data at day 15 allowed distinguishing three patients groups with significantly different outcome (p ˂ 0.0001): 35.64 % patients with MRD < 0.1 % represented 5-year event-free survival (EFS) of 100 %; 48.40 % cases with 0.1 % ≤ MRD< 10 % had EFS 84.6 ± 4.2 %; 15.96 % patients with very high MRD (≥ 10 %) belonged to group with poor outcome (EFS 56.7 ± 9.0 %). At the end of remission induction (day 36) 36 children (18.85 %) with MRD higher than 0.1 % had significantly worse outcome compared to remaining ones (EFS 49.4 ± 9.0 and 93.5 ± 2.1 % respectively; p ˂ 0.0001). From a clinical standpoint it is relevant to evaluate both low-risk and high-risk criteria. Multivariate analysis showed that day 15 MRD data is better for low-risk patients definition while end-induction MRD is the strongest unfavorable prognostic factor.

Исследовали образцы костного мозга 191 пациента в возрасте от 1 года до 16 лет с острым лимфобластным лейкозом, взятые на 15-й (n = 188), 36-й (n = 191) и 85-й (n = 187) дни терапии. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) определяли методом 6–10-цветной проточной цитометрии. По данным определения МОБ на 15-й день оказалось возможным выделить 3 группы пациентов с существенными различиями в бессобытийной выживаемости (БСВ) (p ˂ 0,0001): 35,64 % – с МОБ < 0,1 % (БСВ 100 %); 48,40 % – с 0,1 % ≤ МОБ < 10 % (БСВ 84,6 ± 4,2 %) и 15,96 % – с МОБ ≥ 10 % (БСВ 56,7 ± 9,0 %). На момент окончания индукционной терапии пороговый уровень в 0,1 % позволил четко разделить пациентов на 2 группы с БСВ 93,5 ± 2,1 и 49,4 ± 9,0 % соответственно (p ˂ 0,0001). Многофакторный анализ показал, что уровень МОБ на 36-й день > 0,1 % является более значимым фактором неблагоприятного прогноза, чем высокая величина МОБ (≥ 10 %) на 15-й день. Таким образом, определение МОБ во время индукционной терапии позволяет выделять группы пациентов с существенно различающимся прогнозом и может быть использовано в системе стратификации наряду с другими факторами риска.

acute lymphoblastic leukemiaminimal residual diseaseflow cytometryострый лимфобластный лейкоз, минимальная остаточная болезнь, проточная цитометрия1. Stanula M., Schrappe M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol 2009;46(1):52–63.Stanula M., Schrappe M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol 2009;46(1):52–63.2. Pui C.H. Toward a total cure for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2009;27(31):5121–3.Pui C.H. Toward a total cure for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2009;27(31):5121–3.3. Mörike A., Zimmermann M., Reiter A. et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010;24(2):265–84.Mörike A., Zimmermann M., Reiter A. et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010;24(2):265–84.4. Pui C.H., Pei D., Sandlund D.T. et al. Long-term results of St. Jude Total therapy studies 11, 12, 13A, 13B and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010;24(2):371–82.Pui C.H., Pei D., Sandlund D.T. et al. Long-term results of St. Jude Total therapy studies 11, 12, 13A, 13B and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010;24(2):371–82.5. Pui C.H., Carroll W.L., Meshinchi S., Arceci R.J. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 2011;29(5):551–65.Pui C.H., Carroll W.L., Meshinchi S., Arceci R.J. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 2011;29(5):551–65.6. Pui C.H., Mullighan C.G., Evans W.E., Relling M.V. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood 2012;120(6):1165–74.Pui C.H., Mullighan C.G., Evans W.E., Relling M.V. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood 2012;120(6):1165–74.7. Moppett J., Burke G.A., Steward C.G. et al. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Pathol 2003;56(4):249–53.Moppett J., Burke G.A., Steward C.G. et al. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Pathol 2003;56(4):249–53.8. Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc HematolEducProgram 2010;2010:7–12.Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc HematolEducProgram 2010;2010:7–12.9. Schrappe M. Minimal residual disease: optimal methods, timing, and clinical relevance for an individual patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:137–42.Schrappe M. Minimal residual disease: optimal methods, timing, and clinical relevance for an individual patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:137–42.10. Brueggemann M., Schrauder A., Raff T. et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the second international symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18–20 September 2008. Leukemia 2010;24(3):521–35.Brueggemann M., Schrauder A., Raff T. et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the second international symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18–20 September 2008. Leukemia 2010;24(3):521–35.11. Campana D., Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Clin Res Haematol 2002;15(1):1–19.Campana D., Coustan-Smith E. Advances in the immunological monitoring of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Clin Res Haematol 2002;15(1):1–19.12. Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L. et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96(8):2691–6.Coustan-Smith E., Sancho J., Hancock M.L. et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96(8):2691–6.13. Coustan-Smith E., Sancho J., Behm F.G. et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Blood 2002;100(1):52–8.Coustan-Smith E., Sancho J., Behm F.G. et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Blood 2002;100(1):52–8.14. Dworzak M.N., Froschl G., Printz D. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(6):1952–8.Dworzak M.N., Froschl G., Printz D. et al. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;99(6):1952–8.15. Björklund E., Mazur J., Söderhäll S., Porwit-MacDonald A. Flow cytometric follow up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2003;17(1):138–48.Björklund E., Mazur J., Söderhäll S., Porwit-MacDonald A. Flow cytometric follow up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2003;17(1):138–48.16. Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children, s Oncology Group study. Blood 2008;111(12):5477–85.Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P. et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children, s Oncology Group study. Blood 2008;111(12):5477–85.17. Basso G., Veltroni M., Valsecchi M.G. et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 2009;27(31):5168–74.Basso G., Veltroni M., Valsecchi M.G. et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 2009;27(31):5168–74.18. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A. et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008;22(6):1144–53.Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A. et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008;22(6):1144–53.19. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия 2009;(4):19–27. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Rumyantsev A.G. Treatment optimization of children acute lymphoblastic leukemia in Russia. Pediatriya = Pediatrics 2009;(4):19–27. (In Russ.)].Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия 2009;(4):19–27. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Rumyantsev A.G. Treatment optimization of children acute lymphoblastic leukemia in Russia. Pediatriya = Pediatrics 2009;(4):19–27. (In Russ.)].20. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив 2010; (7):11–20. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Aleynikova O.V. et al. Efficacy of ALL-MB-2002 protocol in children with acute lymphoblastic leukemia. Terapevticheskiy archive = Therapeutic Archives 2010;(7):11–20.(In Russ.)].Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив 2010; (7):11–20. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Aleynikova O.V. et al. Efficacy of ALL-MB-2002 protocol in children with acute lymphoblastic leukemia. Terapevticheskiy archive = Therapeutic Archives 2010;(7):11–20.(In Russ.)].21. Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы. Доктор. Ру 2015;(10):30–7. [Litvinov D.V., Karelin A.F., Romanova K.I. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children: current possibilities and unsolved problems. Doctor.ru 2015;(10):30–7. (In Russ.)].Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы. Доктор. Ру 2015;(10):30–7. [Litvinov D.V., Karelin A.F., Romanova K.I. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children: current possibilities and unsolved problems. Doctor.ru 2015;(10):30–7. (In Russ.)].22. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Изменения иммунофенотипа опухолевых бластов при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе у детей к 15-му дню индукционной терапии по протоколу ALL-MB-2008. Иммунология 2010; (2):60–4. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Changes in blasts immunophenotype in CD10-positive children acute lymphoblastic leukemia by 15th day of induction therapy according ALL-MB-2008 protocol. Immunologiya = Immunology 2010;(2):60–4. (In Russ.)].Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Изменения иммунофенотипа опухолевых бластов при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе у детей к 15-му дню индукционной терапии по протоколу ALL-MB-2008. Иммунология 2010; (2):60–4. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Changes in blasts immunophenotype in CD10-positive children acute lymphoblastic leukemia by 15th day of induction therapy according ALL-MB-2008 protocol. Immunologiya = Immunology 2010;(2):60–4. (In Russ.)].23. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Аберрации иммунофенотипа, применимые для мониторинга минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе из В-линейных предшественников. Иммунология 2010;(6):299–304. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Immunophenotype aberrations used for minimal residual disease monitoring by flow cytometry in CD10-positive acute lymphoblastic leukemia from B-cell precursors. Immunologiya = Immunology 2010;(6):299–304. (In Russ.)].Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Аберрации иммунофенотипа, применимые для мониторинга минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии при CD10-позитивном остром лимфобластном лейкозе из В-линейных предшественников. Иммунология 2010;(6):299–304. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Immunophenotype aberrations used for minimal residual disease monitoring by flow cytometry in CD10-positive acute lymphoblastic leukemia from B-cell precursors. Immunologiya = Immunology 2010;(6):299–304. (In Russ.)].24. Мовчан Л.В., Шман Т.В., Белевцев М.В. и др. Изменение иммунофенотипа лейкемических клеток на этапах индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза из предшественников В-лимфоцитов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;(1):21–6. [Movchan L.V., Shman T.V., Belevtsev M.V. et al. The immunophenotype changes of leukemic cells during induction therapy of acute lymphoblastic leukemia from B-cell precursors in children. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2011;(1):21–6. (In Russ.)].Мовчан Л.В., Шман Т.В., Белевцев М.В. и др. Изменение иммунофенотипа лейкемических клеток на этапах индукционной терапии острого лимфобластного лейкоза из предшественников В-лимфоцитов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2011;(1):21–6. [Movchan L.V., Shman T.V., Belevtsev M.V. et al. The immunophenotype changes of leukemic cells during induction therapy of acute lymphoblastic leukemia from B-cell precursors in children. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2011;(1):21–6. (In Russ.)].25. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Алгоритм применения проточной цитометрии для мониторинга минимальной остаточной болезни при CD10-негативном остром лимфобластном лейкозе из B-линейных предшественников. Вопросы диагностики в педиатрии 2012;(5):31–5. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Flow cytometry algorithm for minimal residual disease monitoring in CD10-negative acute lymphoblastic leukemia from B-cells precursor. Voprosy diagnostiki v pediatrii = Diagnostics in Pediatrics 2012;(5):31–5. (In Russ.)].Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Алгоритм применения проточной цитометрии для мониторинга минимальной остаточной болезни при CD10-негативном остром лимфобластном лейкозе из B-линейных предшественников. Вопросы диагностики в педиатрии 2012;(5):31–5. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Flow cytometry algorithm for minimal residual disease monitoring in CD10-negative acute lymphoblastic leukemia from B-cells precursor. Voprosy diagnostiki v pediatrii = Diagnostics in Pediatrics 2012;(5):31–5. (In Russ.)].26. Мовчан Л.В. Лейкоз-ассоциированный иммунофенотип опухолевых клеток у детей с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-лимфоцитов. Онкогематология 2012;(1):22–8. [Movchan L.V. Leukemia-associated immunophenotype of tumor cells in children with acute lymphoblastic leukemia from B-cell precursors. Onkogematologiya = Oncohematology 2012;(1):22–8. (In Russ.)].Мовчан Л.В. Лейкоз-ассоциированный иммунофенотип опухолевых клеток у детей с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-лимфоцитов. Онкогематология 2012;(1):22–8. [Movchan L.V. Leukemia-associated immunophenotype of tumor cells in children with acute lymphoblastic leukemia from B-cell precursors. Onkogematologiya = Oncohematology 2012;(1):22–8. (In Russ.)].27. Савва Н.Н., Красько О.В., Белевцев М.В. и др. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни для безрецидивной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом на протоколе ОЛЛ-МБ-2002 (однофакторный и многофакторный анализ). Онкогематология 2009;(2):17–21. [Savva N.N., Kras,ko O.V., Belevtsev M.V. et al. Prognostic value of minimal residual disease for relapsefree survival in children with acute lymphoblastic leukemia treating according ALL-MB-2002 protocol (univariate and multivariate analysis). Onkogematologiya = Oncohematology 2009;(2):17–21. (In Russ.)].Савва Н.Н., Красько О.В., Белевцев М.В. и др. Прогностическое значение минимальной остаточной болезни для безрецидивной выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом на протоколе ОЛЛ-МБ-2002 (однофакторный и многофакторный анализ). Онкогематология 2009;(2):17–21. [Savva N.N., Kras,ko O.V., Belevtsev M.V. et al. Prognostic value of minimal residual disease for relapsefree survival in children with acute lymphoblastic leukemia treating according ALL-MB-2002 protocol (univariate and multivariate analysis). Onkogematologiya = Oncohematology 2009;(2):17–21. (In Russ.)].28. MeleshkoA.N., Savva N.N., Fedasenka U.U. et al. Prognostic value of MRD-dynamics in childhood acute lymphoblastic leukemia treated according to the MB-2002/2008 protocols. Leuk Res 2011;35(10):1312–20.MeleshkoA.N., Savva N.N., Fedasenka U.U. et al. Prognostic value of MRD-dynamics in childhood acute lymphoblastic leukemia treated according to the MB-2002/2008 protocols. Leuk Res 2011;35(10):1312–20.29. Мигаль Н.В., Белевцев М.В., МовчанЛ.В. и др. Прогностическое значение минимальной резидуальной болезни у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;(1):50–7. [Migal, N.V., Belevtsev M.V., Movchan L.V. et al. The prognostic value of minimal residual disease in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2015;(1):50–7. (In Russ.)].Мигаль Н.В., Белевцев М.В., МовчанЛ.В. и др. Прогностическое значение минимальной резидуальной болезни у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2015;(1):50–7. [Migal, N.V., Belevtsev M.V., Movchan L.V. et al. The prognostic value of minimal residual disease in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2015;(1):50–7. (In Russ.)].30. Dworzak M.N., Gaipa G., Ratei R. et al. Standardization of flow cytometric minimal residual disease evaluation in acute lymphoblastic leukemia: multicentric assessment is feasible. Cytometry B Clin Cytom 2008;74(6):331–40.Dworzak M.N., Gaipa G., Ratei R. et al. Standardization of flow cytometric minimal residual disease evaluation in acute lymphoblastic leukemia: multicentric assessment is feasible. Cytometry B Clin Cytom 2008;74(6):331–40.31. Kaplan E. Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457–81.Kaplan E. Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457–81.32. Cox D.R. Regression models and lifetables. J R Stat Soc B 1972;34:187–220.Cox D.R. Regression models and lifetables. J R Stat Soc B 1972;34:187–220.33. Dworzak M.N., Fritsch G., Fleisher C. et al. Multiparameter phenotype mapping of normal and post-chemotherapy B lymphopoiesis in pediatric bone marrow. Leukemia 1997;11(8):1266–73.Dworzak M.N., Fritsch G., Fleisher C. et al. Multiparameter phenotype mapping of normal and post-chemotherapy B lymphopoiesis in pediatric bone marrow. Leukemia 1997;11(8):1266–73.34. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; (3):25–9. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Limited possibility of using a simplified approach to determine the minimal residual disease by flow cytometry in children with acute lymphoblastic leukemia from the B-cell precursors. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics 2011;(3):25–9. (In Russ.)].Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Цаур Г.А. и др. Ограниченная возможность применения упрощенного подхода для определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с острым лимфобластным лейкозом из B-линейных предшественников. Клиническая лабораторная диагностика 2011; (3):25–9. [Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Tsaur G.A. et al. Limited possibility of using a simplified approach to determine the minimal residual disease by flow cytometry in children with acute lymphoblastic leukemia from the B-cell precursors. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics 2011;(3):25–9. (In Russ.)].35. Loken M.R., Chu S.Ch., Fritschle W. et al. Normalization of bone marrow aspirates for hemodilution in flow cytometric analyses. Cytometry B Clin Cytom 2009;76(1):27–36.Loken M.R., Chu S.Ch., Fritschle W. et al. Normalization of bone marrow aspirates for hemodilution in flow cytometric analyses. Cytometry B Clin Cytom 2009;76(1):27–36.36. Pui C.H., Pei D., Coustan-Smith E. et al. Clinical utility of sequential minimal residual disease measurements in the context of riskbased therapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a prospective study. Lancet Oncol 2015;16(4):465–74.Pui C.H., Pei D., Coustan-Smith E. et al. Clinical utility of sequential minimal residual disease measurements in the context of riskbased therapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a prospective study. Lancet Oncol 2015;16(4):465–74.37. Ratei R., Basso G., Dworzak M. et al. Monitoring treatment response of childhood precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in the AIEOP-BFM-ALL 2000 protocol with multiparameter flow cytometry: predictive impact of early blastreduction on the remission status afterinduction. Leukemia 2009;23(3):528–34.Ratei R., Basso G., Dworzak M. et al. Monitoring treatment response of childhood precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in the AIEOP-BFM-ALL 2000 protocol with multiparameter flow cytometry: predictive impact of early blastreduction on the remission status afterinduction. Leukemia 2009;23(3):528–34.38. ПоповА.М., Цаур Г.А., Солодовников А.Г. и др. Связь результата определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом по окончании индукционной терапии протокола ALL-MB-2008 с различными прогностическими факторами. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2012;(4):20–7. [Popov A.M., Tsaur G.A., Solodovnikov A.G. et al. Relations of minimal residual disease determination at the end of induction therapy with different prognostic factors in children with acute lymphoblastic leukemia treating according to ALL-MB-2008 protocol. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2012;(4):20–7. (In Russ.)].ПоповА.М., Цаур Г.А., Солодовников А.Г. и др. Связь результата определения минимальной остаточной болезни у детей с острым лимфобластным лейкозом по окончании индукционной терапии протокола ALL-MB-2008 с различными прогностическими факторами. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2012;(4):20–7. [Popov A.M., Tsaur G.A., Solodovnikov A.G. et al. Relations of minimal residual disease determination at the end of induction therapy with different prognostic factors in children with acute lymphoblastic leukemia treating according to ALL-MB-2008 protocol. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2012;(4):20–7. (In Russ.)].39. van Dongen J.J., Seriu T., Panzer-Grumayer E.R. et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998;352(9142):1731–8.van Dongen J.J., Seriu T., Panzer-Grumayer E.R. et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998;352(9142):1731–8.40. van der Velden V.J., PanzerGrumayer E.R., Cazzaniga G. et al. Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting. Leukemia 2007;21(4):706–13.van der Velden V.J., PanzerGrumayer E.R., Cazzaniga G. et al. Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting. Leukemia 2007;21(4):706–13.41. Flohr T., Schrauder A., Cazzaniga G. et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008;22(4):771–82.Flohr T., Schrauder A., Cazzaniga G. et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008;22(4):771–82.42. Conter V., Bartram C.R., Valsecchi M.G. et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2010;115(16):3206–14.Conter V., Bartram C.R., Valsecchi M.G. et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2010;115(16):3206–14.43. Irwing J., Jesson J., Virgo P. et al. Establishment and validation of a standard protocol for the detection of minimal residual disease in B-lineage childhood acute lymphoblastic leukemia by flow cytometry in a multicentersetting. Haematologica 2009;94(6):870–4.Irwing J., Jesson J., Virgo P. et al. Establishment and validation of a standard protocol for the detection of minimal residual disease in B-lineage childhood acute lymphoblastic leukemia by flow cytometry in a multicentersetting. Haematologica 2009;94(6):870–4.44. Bjorklund E., Matinlauri I., Tierens A. et al. Quality control of flow cytometry data analysis for evaluation of minimal residual disease in bone marrow from acute leukemia patients during treatment. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31(6):406–15.Bjorklund E., Matinlauri I., Tierens A. et al. Quality control of flow cytometry data analysis for evaluation of minimal residual disease in bone marrow from acute leukemia patients during treatment. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31(6):406–15.45. van Dongen J.J., van der Velden V.J., Brueggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 2015;125(26):3996–4009.van Dongen J.J., van der Velden V.J., Brueggemann M., Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 2015;125(26):3996–4009.