Background. Current protocols for pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) are multicomponent, risk-adapted regimens in which high-dose (1–5 g / m2) methotrexate (MTX) is central. This drug has led to high long-term survival rates in children with ALL. Predicting the efficacy of the treatment given to further increase survival with minimization of toxic complications determines the relevance of pharmacogenetic studies to identify predictive biomarkers, implementing the personalized approach, which is essential for the development of modern practical medicine.Aim. To identify predictors of ALL therapy outcomes using pharmacogenetic biomarkers and clinical data.Materials and methods. A prospective analysis of pediatric ALL treatment outcomes was performed in a single-center observational (cohort) study. The analysis included 124 ALL patients who were treated according to the modern BFM (Berlin–Frankfurt–Munster) protocols with high-dose MTX. Treatment outcomes were compared with genetic polymorphisms of the ABCB1 gene, which is responsible for drug clearance (including MTX). Real-time polymerase chain reaction was used to study ABCB1 gene polymorphisms in peripheral blood. Statistical analysis of the influence of pharmacogenetic biomarkers was performed using SPSS Statistics 26.0 program (USA). To construct prognostic models, we used the method of logistic function construction by binary logistic regression with stepwise selection of factors and, if necessary, additional construction of ROC-curves with subsequent ROC-analysis. Differences were considered significant at p <0.05; at p ≥0.05, differences were considered unlikely and not statistically significant.Results. According to the conducted complex analysis of high-dose MTX therapy efficacy and safety, 3 reliable (p <0.001) prognostic models with high sensitivity, specificity, and efficiency (>70 %) were developed, demonstrating interrelations of clinical and genetic factors influencing adverse outcomes of MTX therapy in children with ALL, which confirms the necessity of pharmacogenetic testing implementation in real clinical practice. Conclusion. Determination of polymorphisms of genes involved in transport and metabolism of cytostatic drugs should be introduced into clinical practice in order to further increase patient survival rates while reducing adverse effects of antitumor treatment.
Введение. Cовременные протоколы терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей являются многокомпонентными, риск-адаптированными; центральное место в них занимает метотрексат (МТХ), вводимый в высоких дозах (1–5 г / м2). Благодаря этому препарату удалось достичь высоких показателей многолетней выживаемости детей с ОЛЛ. Прогнозирование эффективности проводимого лечения в целях дальнейшего повышения выживаемости с минимизацией токсических осложнений определяет актуальность фармакогенетических исследований для выявления предиктивных биомаркеров, реализуя принцип персонализированного подхода, что имеет существенное значение для развития современной практической медицины.Цель исследования – определить предикторы исходов терапии ОЛЛ с использованием фармакогенетических биомаркеров и клинических данных.Материалы и методы. Проведен проспективный анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В анализ включены 124 пациента с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по современным протоколам группы BFM (Berlin–Frankfurt–Munster) c использованием высокодозного МТХ. Результаты терапии сопоставлены с генетическими полиморфизмами гена ABCB1, ответственного за выведение лекарственных веществ (в том числе МТХ). Для исследования полиморфизмов гена ABCB1 использован метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени; материал исследования – периферическая кровь. Статистический анализ влияния фармакогенетических биомаркеров проводили с использованием программы SPSS Statistics 26.0 (США). Для формирования прогностических моделей применяли метод построения логистической функции с помощью бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором факторов и проведением при необходимости дополнительного построения ROC-кривых с последующим ROC-анализом. Статистически значимыми считали различия при р <0,05; при р ≥0,05 различия считали маловероятными и статистически незначимыми.Результаты. По результатам проведенного комплексного анализа эффективности и безопасности терапии высокодозным МТХ разработаны 3 статистически значимые (р <0,001) прогностические модели с высокой чувствительностью, специфичностью и эффективностью (>70 %), демонстрирующие взаимосвязи клинических и генетических факторов, влияющих на неблагоприятные исходы терапии МТХ у детей с ОЛЛ, что подтверждает необходимость внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику.Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, необходимо внедрять в клиническую практику для дальнейшего повышения показателей выживаемости пациентов при одновременном снижении неблагоприятных последствий противоопухолевого лечения.