OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press103210.17650/1818-8346-2025-20-2-80-86BASIC RESEARCHФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕSelective glucocorticoid receptor agonists as an alternative to glucocorticoids in the treatment of acute lymphoblastic leukemia: clinical response to glucocorticoids compared with molecular effects in vitroСелективные агонисты глюкокортикоидного рецептора как альтернатива глюкокортикоидам в терапии острого лимфобластного лейкоза: клинический ответ на глюкокортикоиды в сопоставлении с молекулярными эффектами in vitrohttps://orcid.org/0000-0002-1498-849XVlasovaO. A.ВласоваО. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478 

115478 Москва, Каширское шоссе, 24 

https://orcid.org/0000-0003-3318-9391ZhidkovaE. M.ЖидковаЕ. М.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24 

LylovaE. S.ЛыловаЕ. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

https://orcid.org/0000-0002-7941-5158DemkoA. N.ДемкоА. Н.
Russian Federation

9 Vysokovoltnaya St., Ryazan 390026 

390026 Рязань, ул. Высоковольтная, 9 

https://orcid.org/0000-0002-9710-8178YakubovskayaM. G.ЯкубовскаяМ. Г.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

115478 Москва, Каширское шоссе, 24 

117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6 

https://orcid.org/0000-0002-1469-2365ValievT. T.ВалиевТ. Т.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Тимур Теймуразович Валиев

115478 Москва, Каширское шоссе, 24 

timurvaliev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1967-9637LesovayaE. A.ЛесоваяЕ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

9 Vysokovoltnaya St., Ryazan 390026 

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198 

Екатерина Андреевна Лесовая

115478 Москва, Каширское шоссе, 24 

390026 Рязань, ул. Высоковольтная, 9 

117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6 

lesovenok@yandex.ruN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииRyazan State Medical University named after academician I.P. Pavlov, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииPeoples’ Friendship University of RussiaФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»2205202520280862005202520052025https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/1032

Background. Glucocorticoids are widely used in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. However, antileukemic effects are often accompanied by the development of serious metabolic and atrophic complications. A safer alternative may be drugs of the class of selective glucocorticoid receptor agonists with a more favorable safety profile.Aim. To evaluate the effects of new selective glucocorticoid receptor agonists of the synephrine derivative class in vitro on bone marrow blasts of patients with acute lymphoblastic leukemia and compare the results with the clinical response to therapy.Materials and methods. Bone marrow blasts of patients with acute lymphoblastic leukemia were isolated in a ficollurographin gradient. The proportion of viable cells was assessed using a resazurin test. The expression of specific glucocorticoid response marker genes was assessed using quantitative polymerase chain reaction. Therapeutic treatment response was assessed according to ALL IC-BFM 2009 protocol on 8, 15 and 33 days.Results. IC50 values of novel selective glucocorticoid receptor agonists 10S-E2 and 13S-G2 were calculated with blasts death level in 50 %. The effects of the most cytotoxic compound 10S-E2 on the expression of glucocorticoid-regulated genes (FKBP51 and COX2), were evaluated and compared with clinical response to treatment.Conclusion. The sensitivity of bone marrow leukemic blast cells to the 10S-E2 compound in vitro correlates with the clinical response of patients to glucocorticoid therapy, which suggests a good clinical response to therapy with potential drugs of selective glucocorticoid receptor agonists class.

Введение. Глюкокортикоиды широко используются при терапии острых лимфобластных лейкозов, однако реализуемые антилейкемические эффекты сопровождаются развитием серьезных метаболических и атрофических осложнений. Более безопасной альтернативой могут стать препараты класса селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора с более благоприятным терапевтическим профилем.Цель исследования – оценка эффектов новых селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора класса производных синефрина in vitro на бластных клетках костного мозга пациентов с острым лимфобластным лейкозом и сопоставление полученных результатов с клиническим ответом на терапию.Материалы и методы. Бластные клетки костного мозга от пациентов с острым лимфобластным лейкозом выделяли в градиенте фиколла-урографина. Долю жизнеспособных клеток определяли с помощью резазуринового теста. Экспрессию специфических генов-маркеров ответа на глюкокортикоиды оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции. Терапевтический ответ на лечение оценивали в соответствии с программой ALL IC-BFM 2009 на 8, 15 и 33-й дни.Результаты. Рассчитаны концентрации новых селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора 10S-E2 и 13S-G2, при которых наблюдали гибель 50 % бластных клеток. Оценены эффекты наиболее цитотоксичного соединения 10S-E2 на экспрессию генов, регулируемых глюкокортикоидами (FKBP51 и COX2), проведены сопоставления с клиническим ответом на лечение.Заключение. Чувствительность бластных клеток костного мозга к соединению 10S-E2 in vitro коррелирует с клиническим ответом пациентов на терапию глюкокортикоидами, что позволяет предположить хороший клинический ответ пациентов на терапию потенциальными препаратами класса селективных агонистов глюкокортикоидного рецептора.

acute lymphoblastic leukemiaglucocorticoidtreatmentprognosisselective glucocorticoid receptor agonistострый лимфобластный лейкозглюкокортикоидлечениепрогнозселективный агонист глюкокортикоидного рецептораThis work was funded by the Russian Science Foundation, project No. 23-15-00321.Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, грант № 23-15-00321.Aleskerova G.A., Shevarshidze M.A., Popa A.V. et al. Results of acute lymphoblastic leukemia treatment in children by ALL IC-BFM 2002. Onkopediatriya = Oncopediatry 2016;3(4):302–8. (In Russ.). DOI: 10.15690/onco.v3i4.1635Алескерова Г.А., Шеваршидзе М.А., Попа А.В. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкопедиатрия 2016;3(4):302–8. DOI: 10.15690/onco.v3i4.1635Zawitkowska J., Lejman M., Romiszewski M. et al. Results of two consecutive treatment protocols in Polish children with acute lymphoblastic leukemia. Sci Rep 2020;10(1):20168. DOI: 10.1038/s41598-020-75860-6Gao J., Liu W.-J. Prognostic value of the response to prednisone for children with acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018;22(22):7858–66. DOI: 10.26355/eurrev_201811_16411Ratman D., Vanden Berghe W., Dejager L. et al. How glucocorticoid receptors modulate the activity of other transcription factors: a scope beyond tethering. Mol Cell Endocrinol 2013;380(1-2):41–54. DOI: 10.1016/j.mce.2012.12.014Clarisse D., Offner F., De Bosscher K. Latest perspectives on glucocorticoid-induced apoptosis and resistance in lymphoid malignancies. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2020;1874(2):188430. DOI: 10.1016/j.bbcan.2020.188430Lesovaya E., Yemelyanov A., Swart A.C. et al. Discovery of compound A – a selective activator of the glucocorticoid receptor with anti-inflammatory and anti-cancer activity. Oncotarget 2015;6(31):30730–44. DOI: 10.18632/oncotarget.5078Lesovaya E.A., Chudakova D., Baida G. et al. The long winding road to the safer glucocorticoid receptor (GR) targeting therapies. Oncotarget 2022;13:408–24. DOI: 10.18632/oncotarget.28191Kadmiel M., Cidlowski J.A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease. Trends Pharmacol Sci 2013;34(9):518–30. DOI: 10.1016/j.tips.2013.07.003Ramamoorthy S., Cidlowski J.A. Corticosteroids: mechanisms of action in health and disease. Rheum Dis Clin N Am 2016;42(1):15–31. DOI: 10.1016/j.rdc.2015.08.002Sacta M.A., Chinenov Y., Rogatsky I. Glucocorticoid signaling: an update from a genomic perspective. Annu Rev Physiol 2016;78:155–80. DOI: 10.1146/annurev-physiol-021115-105323Dodonova S.A., Zhidkova E.M., Kryukov A.A. et al. Synephrine and its derivative compound A: common and specific biological effects. Int J Mol Sci 2023;24(24):17537. DOI: 10.3390/ijms242417537Hua G., Zein N., Daubeuf F., Chambon P. Glucocorticoid receptor modulators CpdX and CpdX-D3 exhibit the same in vivo antiinflammatory activities as synthetic glucocorticoids. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116(28):14191–9. DOI: 10.1073/pnas.1908258116Baiula M., Bedini A., Baldi J. et al. Mapracorat, a selective glucocorticoid receptor agonist, causes apoptosis of eosinophils infiltrating the conjunctiva in late-phase experimental ocular allergy. Drug Des Devel Ther 2014;8:745–57. DOI: 10.2147/DDDT.S62659Toft N., Birgens H., Abrahamsson J. et al. Toxicity profile and treatment delays in NOPHO ALL 2008 – comparing adults and children with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 2016;96(2):160–9. DOI: 10.1111/ejh.12562Lesovaya E.A., Yemelyanov A.Yu., Kirsanov K.I. et al. Antitumor effect of non-steroid glucocorticoid receptor ligand CpdA on leukemia cell lines CEM and K562. Biochemistry (Mosc) 2011;76(11):1242–52. DOI: 10.1134/S000629791111006XLesovaya E., Yemelyanov A., Kirsanov K. et al. Combination of a selective activator of the glucocorticoid receptor compound A with a proteasome inhibitor as a novel strategy for chemotherapy of hematologic malignancies. Cell Cycle 2013;12(1):133–44. DOI: 10.4161/cc.23048Zhidkova E.M., Tilova L.R., Fetisov T.I. et al. Synthesis and anti-cancer activity of the novel selective glucocorticoid receptor agonists of the phenylethanolamine series. Int J Mol Sci 2024;25(16):8904. DOI: 10.3390/ijms25168904Zhidkova E.M., Oleynik E.S., Mikhina E.A. et al. Synthesis and anti-cancer activity in vitro of synephrine derivatives. Biomolecules 2024;15(1):2. DOI: 10.3390/biom15010002Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544Kubista M., Andrade J.M., Bengtsson M. et al. The real-time polymerase chain reaction. Mol Aspects Med 2006;27(2-3):95–125. DOI: 10.1016/j.mam.2005.12.007Westberry J.M., Sadosky P.W., Hubler T.R. et al. Glucocorticoid resistance in squirrel monkeys results from a combination of a transcriptionally incompetent glucocorticoid receptor and overexpression of the glucocorticoid receptor co-chaperone FKBP51. J Steroid Biochem Mol Biol 2006;100(1-3):34–41. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2006.03.004Denny W.B., Valentine D.L., Reynolds P.D. et al. Squirrel monkey immunophilin FKBP51 is a potent inhibitor of glucocorticoid receptor binding. Endocrinology 2000;141(11):4107–13. DOI: 10.1210/endo.141.11.7785Wiederrecht G., Hung S., Chan H.K. et al. Characterization of high molecular weight FK-506 binding activities reveals a novel FK-506- binding protein as well as a protein complex. J Biol Chem 1992;267(30):21753–60.Stechschulte L.A., Sanchez E.R. FKBP51 – a selective modulator of glucocorticoid and androgen sensitivity. Curr Opin Pharmacol 2011;11(4):332–7. DOI: 10.1016/j.coph.2011.04.012Chun E., Lee H.-S., Bang B.-R. et al. Dexamethasone-induced FKBP51 expression in peripheral blood mononuclear cells could play a role in predicting the response of asthmatics to treatment with corticosteroids. J Clin Immunol 2011;31(1):122–7. DOI: 10.1007/s10875-010-9463-9Kurumbail R.G., Stevens A.M., Gierse J.K. et al. Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents [published correction appears in Nature 1997;385(6616):555]. Nature 1996;384(6610):644–8. DOI: 10.1038/384644a0