OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press102910.17650/1818-8346-2025-20-2-53-66NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯResults of asciminib therapy as part of managed access program in patients with chronic myeloid leukemia with T315I mutationРезультаты терапии асциминибом больных хроническим миелолейкозом с мутацией T315I в рамках программы расширенного доступаhttps://orcid.org/0000-0001-5730-2593PetrovaA. N.ПетроваА. Н.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

Анна Николаевна петрова 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

ap996@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3290-7961LomaiaE. G.ЛомаиаЕ. Г.
Russian Federation

2 Akkuratova St., Saint Petersburg 197341 

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2 

https://orcid.org/0000-0002-9605-485XMorozovaE. V.МорозоваЕ. В.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022 

97022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8 

https://orcid.org/0000-0001-5393-0816ShukhovO. A.ШуховО. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

https://orcid.org/0000-0001-6423-1789ChelyshevaE. Yu.ЧелышеваЕ. Ю.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

https://orcid.org/0000-0002-7762-0107VlasovaYu. Yu.ВласоваЮ. Ю.
Russian Federation

6–8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022 

97022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8 

https://orcid.org/0000-0002-9181-6050KuzminaE. A.КузьминаЕ. А.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

https://orcid.org/0000-0002-0867-3547KuleminaO. V.КулеминаО. В.
Russian Federation

2 Akkuratova St., Saint Petersburg 197341 

197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2 

https://orcid.org/0000-0001-9178-1428NemchenkoI. S.НемченкоИ. С.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

https://orcid.org/0000-0002-3123-8316BykovaA. V.БыковаА. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

https://orcid.org/0000-0001-9463-9187SudarikovA. B.СудариковА. Б.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

https://orcid.org/0000-0003-0261-5941KokhnoA. V.КохноА. В.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

https://orcid.org/0000-0001-9947-2371TurkinaA. G.ТуркинаА. Г.
Russian Federation

4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167 

125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, 4 

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РоссииV.A. Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава РоссииRaisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaНИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России2205202520253662005202520052025https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/1029

Background. The most common mechanism of resistance to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy in patients with chronic myeloid leukemia (CML) is point mutations in the BCR::ABL1 gene. Of particular importance is the T315I mutation, which causes insensitivity of leukemia cells to all ATp-competitive TKIs: imatinib and 2nd generation TKIs. Asciminib is the first drug of the STAMp inhibitor class that specifically interacts with the myristoyl-binding active site of the bCR::AbL1 molecule. In a phase I clinical trial, asciminib at a dose of 200 mg twice daily showed efficacy in the treatment of chronic phase (Cp) CML patients with T315I mutation. There are no data on the efficacy of asciminib therapy in patients with T315I mutation and additional chromosomal abnormalities (ACA) or advanced disease. The Russian part of the managed access program (MAp) has accumulated its own experience of using asciminib in CML patients with T315I mutation, including those with ACA and history of progression to the acceleration phase / blast crisis.

Aim. To analyze the 3-year results of asciminib therapy as part of MAp in CML patients with T315I mutation.

Materials and methods. In the MAp program to asciminib between October 2019 and January 2022 were included 26 CML patients with T315I mutation who were ineffective or intolerant to ATp-competitive TKIs therapy. Asciminib was administered at a dose of 200 mg twice daily. The efficacy and tolerability of asciminib therapy were assessed in accordance with national clinical guidelines and the 2020 European LeukemiaNet guidelines.

At the time of asciminib therapy initiation, 19 (73 %) patients had Cp. four (15 %) patients had a history of acceleration phase (n = 3) and blast crisis (n = 1). four (15 %) patients had ACA immediately before the start of asciminib therapy, including a patient with a history of blast crisis. To analyze the asciminib therapy results, patients with a history of progression and / or ACA were combined into one group: 2Cp / Cp ACA+ (n = 7). More than half of patients (54 %) had previously received ponatinib.

Results. The median duration of asciminib therapy was 31.6 (3.3–50) months. Of the 26 patients, 25 (96 %) are alive, one patient in the 2Cp / Cp ACA+ group died from progression of CML to myeloid blast crisis. In the total group, 14 patients (54 %) continued asciminib therapy, 12 (46 %) – discontinued treatment: most patients due to treatment failure (n = 9 (75 %)). In 3 patients (25 %), the reason for treatment discontinuation was allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (all three achieved a complete cytogenetic response with asciminib therapy). No patients discontinued treatment due to toxicity. No new mutations, including asciminib resistance mutations, were detected during therapy.

Progression-free survival and survival without therapy discontinuation at 3 years of follow-up in the total group were 92 and 58 %, respectively. when analyzing the Cp and 2Cp / Cp ACA+ groups, progression-free survival at 3 years of asciminib therapy was comparable. There was a trend toward decreased survival without therapy discontinuation in 2Cp / Cp ACA+ group (28 %) versus Cp group (63 %) (p = 0.0856).

The probability of achieving a complete cytogenetic response / molecular response MR2 in all patients with T315I mutation by the 3rd year of asciminib treatment was 59 %, in the Cp and 2Cp / Cp ACA+ groups – 47 and 80 %, respectively; no significant difference were found between the groups (p = 0.08). The probability of achieving a major molecular response (MMR) in the total group by the 3rd year of asciminib treatment was 42 %; the probability of achieving MMR in the Cp and 2Cp / Cp ACA+ groups was 44 and 33 %, respectively; no significant difference were found between the groups (p = 0.6).

In univariate analysis, significant favorable factors for achieving MMR were the molecular response at the start of asciminib therapy ≤10 %, the best molecular response in prior TKI therapy ≤1 %, and the absence of prior ponatinib treatment. In multivariate analysis, a history of ponatinib therapy was an independent significant factor for achieving MMR with asciminib therapy (p = 0.02; hazard ratio 12.08).

Conclusion. The therapy results of patients in initially unfavorable 2Cp / Cp ACA+ group were comparable with Cp group in terms of both survival rates and probability of achieving responses. However, given the small number of patients in our cohort, the asciminib efficacy in patients with T315I+ CML with ACA and a history of progression requires further investigation. A factor that significantly reduced the probability of achieving MMR during asciminib treatment was a history of ponatinib therapy.

Введение. Наиболее частым механизмом развития резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТк) у больных хроническим миелолейкозом (хМл) являются точечные мутации гена BCR::ABL1. Особое значение имеет мутация T315I, вызывающая нечувствительность лейкозных клеток ко всем АТФ-конкурентным ИТк: иматинибу и ИТк 2-го поколения.

Асциминиб – первый препарат класса STAMp-ингибиторов, который специфически взаимодействует с миристоилсвязывающим активным центром молекулы bCR::AbL1. по результатам клинического исследования I фазы асциминиб показал эффективность при терапии больных хМл с мутацией T315I в хронической фазе (хФ) в дозе 200 мг 2 раза в сутки. данные об эффективности терапии асциминибом у пациентов с мутацией T315I и дополнительными хромосомными аномалиями (дхА) или продвинутыми фазами заболевания отсутствуют.

В российской части программы расширенного доступа (МАр) накоплен собственный опыт применения асциминиба у больных хМл с мутацией T315I, в том числе с наличием дхА и прогрессированием до фазы акселерации / бластного криза в анамнезе.

Цель исследования – анализ 3-летних результатов терапии асциминибом больных хМл с мутацией Т315I в программе МАр.

Материалы и методы. В программу МАр по обеспечению асциминибом за период с октября 2019 г. по январь 2022 г. включены 26 больных хМл с мутацией T315I с неэффективностью или непереносимостью терапии АТФ-конкурентными ИТк. для терапии применяли асциминиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Оценку эффективности и переносимости терапии асциминибом проводили в соответствии с национальными клиническими рекомендациями и рекомендациями Европейской организации по лечению лейкозов 2020 г.

На момент начала терапии асциминибом у 19 (73 %) пациентов была хФ. у 4 (15 %) пациентов в анамнезе – фаза акселерации (n = 3) и бластный криз (n = 1). у 4 (15 %) больных имелись дхА непосредственно перед началом лечения асциминибом, в том числе у пациента с бластным кризом в анамнезе. для анализа результатов терапии асциминибом пациенты с прогрессированием в анамнезе и / или дхА объединены группу 2хФ / хФдхА+ (n = 7). Более половины пациентов (54 %) ранее получали терапию понатинибом.

Результаты. Медиана времени терапии асциминибом составила 31,6 (3,3–50) мес. Из 26 пациентов живы 25 (96 %), 1 пациент группы 2хФ / хФдхА+ умер от прогрессирования хМл до миелоидного бластного криза. Во всей группе продолжают терапию асциминибом 14 (54 %) больных, прекратили лечение 12 (46 %): большинство – вследствие неудачи терапии (n = 9 (75 %)). у 3 (25 %) пациентов причиной прекращения лечения было выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (все трое достигли полного цитогенетического ответа при терапии асциминибом). Ни один пациент не прекратил лечение из-за лекарственной токсичности. Новых мутаций, в том числе мутаций резистентности к асциминибу, в процессе терапии не обнаружено.

Выживаемость без прогрессирования и выживаемость без прекращения терапии к 3-му году наблюдения во всей группе составили 92 и 58 % соответственно. при отдельном анализе групп хФ и 2хФ / хФдхА+ выживаемость без прогрессирования к 3-му году терапии асциминибом была сопоставима. Выявлена тенденция к более низкой выживаемости без прекращения терапии у больных группы 2хФ / хФдхА+ (28 %) по сравнению с группой хФ (63 %) (р = 0,0856). Вероятность достижения полного цитогенетического ответа / молекулярного ответа МО2 у всех больных с мутацией T315I к 3-му году лечения асциминибом составила 59 %; в группах хФ и 2хФ / хФдхА+ – 47 и 80 % соответственно; значимых различий между группами не выявлено (р = 0,08). Вероятность достижения большого молекулярного ответа (БМО) во всей группе больных к 3-му году лечения асциминибом составила 42 %; в группах хФ и 2хФ / хФдхА+ – 44 и 33 % соответственно; значимых различий между группами также не выявлено (р = 0,6). по результатам однофакторного анализа значимыми благоприятными факторами для достижения БМО были молекулярный ответ на момент начала терапии асциминибом ≤10 %, наилучший молекулярный ответ при предыдущей терапии ИТк ≤1 %, а также отсутствие предлеченности понатинибом. по результатам многофакторного анализа независимым значимым фактором, влияющим на вероятность достижения БМО при терапии асциминибом, была терапия понатинибом в анамнезе (p = 0,02; отношение рисков 12,08).

Заключение. результаты терапии пациентов изначально неблагоприятной группы 2хФ / хФдхА+ оказались сопоставимы с группой хФ как по показателям выживаемости, так и по вероятности достижения ответов. Однако с учетом небольшого числа пациентов в нашей когорте вопрос эффективности лечения асциминибом больных хМл T315I+ с дхА и прогрессированием в анамнезе нуждается в дальнейшем изучении. Фактором, значимо снижающим вероятность достижения БМО в процессе лечения асциминибом, была терапия понатинибом в анамнезе.

chronic myeloid leukemiaT315I mutationasciminibadditional chromosomal abnormalitiesхронический миелолейкозмутация T315Iасциминибдополнительные хромосомные аномалииBower H., Bjorkholm M., Dickman P.W. et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. J Clin Oncol 2016;34(24):2851 —7. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.2866Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T. et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34(4):966—84. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2Shukhov O.V., Vinogradova O.Yu., Chelysheva E.Yu. et al. Longterm results of therapy for chronic myeloid leukemia: a 20-year analysis of the use of tyrosine kinase inhibitors in Russia. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2023;68(4):472-84. (In Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2022-68-4-472-484Шухов О.А., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Отдаленные результаты терапии хронического миелолейкоза: 20-летний анализ применения ингибиторов тирозинкиназ в России. Гематология и трансфузиология 2023;68(4):472—84. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-68-4-472-484Chelysheva E.Y., Shukhov O.A., Lazareva O.V., Turkina A.G. BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2012;5(1):13—21. (In Russ.).Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Лазарева О.В., Туркина А.Г. Мутации киназного домена гена BCR::ABL при хроническом миелолейкозе. Клиническая онкогематология 2012;5(1):13—21.Soverini S., Branford S., Nicolini F.E. et al. Implications of BCR-ABL1 kinase domain-mediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leuk Res 2014;38(1):10—20. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.09.011Kustova D.V., Motyko E.V., Kirienko A.N. et al. Retrospective analysis of own long-term experience in studying the BCR::ABL kinase domain mutational status in patients with chronic myeloid leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2024;19(3):45—60. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-3-45-60Кустова Д.В., Мотыко Е.В., Кириенко А.Н. и др. Ретроспективный анализ собственного многолетнего опыта исследования мутационного статуса киназного домена гена BCR::ABL у пациентов с хроническим миелолейкозом. Онкогематология 2024;19(3):45—60. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-3-45-60Eiring A.M., Deininger M.W. Individualizing kinase-targeted cancer therapy: the paradigm of chronic myeloid leukemia. Genome Biol 2014;15(9):461. DOI: 10.1186/s13059-014-0461-8Mian A.A., SchUll M., Zhao Z. et al. The gatekeeper mutation T315I confers resistance against small molecules by increasing or restoring the ABL-kinase activity accompanied by aberrant transphosphorylation of endogenous BCR, even in loss-of-function mutants of BCR/ABL. Leukemia 2009;23(9):1614—21. DOI: 10.1038/leu.2009.69Nicolini F.E., Ibrahim A.R., Soverini S. et al. The BCR-ABLT315I mutation compromises survival in chronic phase chronic myelogenous leukemia patients resistant to tyrosine kinase inhibitors, in a matched pair analysis. Haematologica 2013;98(10):1510—6. DOI: 10.3324/haematol.2012.080234Vlasova Yu.Yu., Morozova E.V., Shukhov O.A. et al. Clinical features and outcomes of patients chronic myeloid leukemia with T315I mutation. Cell Ther Transplant 2017;6(2):26—35. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2017-6-2-26-35Turkina A.G., Lomaia E.G., Morozova E.V et al. Evolution of therapeutic approaches in patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation. Onkogematologiya = Oncohematology 2024;19(4):93—107. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-4-93-107Туркина А.Г., Ломаиа Е.Г., Морозова Е.В. и др. Эволюция терапевтических подходов у пациентов с хроническим миелолейкозом и мутацией T315I. Онкогематология 2024;19(4): 93-107. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-4-93-107Vlasova Yu.Yu., Morozova E.V., Moiseev I.S. et al. Role of allo-HSCT in the treatment of CML patients with T315I mutation in the TKI era. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology 2017;13(2):46. (In Russ.).Власова Ю.Ю., Морозова Е.В., Моисеев И.С. и др. Роль аллогенной трансплантации костного мозга в лечении пациентов с мутацией T315I ХМЛ в эру ингибиторов тирозинкиназ. Вестник гематологии 2017;13(2):46.Haddad F.G., Sasaki K., Bidikian A. et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation treated in the pre- and post-ponatinib era. Am J Hematol 2023;98(10):1619—26. DOI: 10.1002/ajh.27037O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X. et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 2009;16(5):401—12. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.028Kantarjian H.M., Jabbour E., Deininger M. et al. Ponatinib after failure of second-generation tyrosine kinase inhibitor in resistant chronic-phase chronic myeloid leukemia [published correction appears in Am J Hematol 2023;98(6):991]. Am J Hematol 2022;97(11):1419—26. DOI: 10.1002/ajh.26686Cortes J.E., Kim D.W., Pinilla-Ibarz J. et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood 2018;132(4):393—404. DOI: 10.1182/blood-2016-09-739086Cortes J., Apperley J., Lomaia E. et al. Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial. Blood 2021;138(21):2042— 50. DOI: 10.1182/blood.2021012082Deininger M., Apperley J., Arthur C.K. et al. Ponatinib (PON) in patients (pts) with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) and the T315I mutation (mut): 4-year results from OPTIC. J Clin Oncol 2024;42(16):6501. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6501Wylie A.A., Schoepfer J., Jahnke W. et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature 2017;543(7647):733—7. DOI: 10.1038/nature21702Manley P.W., Barys L., Cowan-Jacob S.W. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res 2020;98:106458. DOI: 10.1016/j.leukres.2020.106458Hughes T.P., Mauro M.J., Cortes J.E. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med 2019;381(24):2315—26. DOI: 10.1056/NEJMoa1902328Cortes J.E., Hughes T.P., Mauroet M.J. et al. Asciminib, a first-inclass STAMP inhibitor, provides durable molecular response in patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML) harboring the T315I mutation: primary efficacy and safety results from a phase 1 trial. Blood 2020;136(Suppl 1):47—50. DOI: 10.1182/blood-2020-139677Novartis Pharmaceuticals Corporation. NDA/BLA multidisciplinary review and evaluation [NDA 215358] SCEMBLIX (asciminib). 2021. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/215358Orig1s000,Orig2s000MultidisciplineR.pdf (accessed 29.04.2024)Combes F.P., Li Y.F., Hoch M. et al. Exposure-efficacy analysis of asciminib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase. Clin Pharmacol Ther 2022;112(5):1040—50. DOI: 10.1002/cpt.2699Rea D., Mauro M.J., Boquimpani C. et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021;138(21):2031—41. DOI: 10.1182/blood.2020009984Cortes J.E., Sasaki K., Kim D.W. et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia with the T315I mutation after > 1 prior tyrosine kinase inhibitor: 2-year follow-up results. Leukemia 2024;38(7):1522—33. DOI: 10.1038/s41375-024-02278-8Ministry of Health of Russia. Chronic myeloid leukemia. Clinical recommendations. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/889_1 (In Russ.).Министерство здравоохранения Российской Федерации. Хронический миелоидный лейкоз. Клинические рекомендации. 2024. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/889_1Turkina A.G., Kuzmina E.A., Lomaia E.G. et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia patients without therapeutic alternatives: results of the MAP (Managed Access Program, NCT04360005) trial in Russia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2023;16(1):54—68. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-54-68Туркина А.Г., Кузьмина Е.А., Ломаиа Е.Г. и др. Асциминиб у больных хроническим миелолейкозом, не имеющих альтернативных методов лечения: результаты исследования в рамках программы расширенного доступа МАР (Managed Access Program, NCT04360005) в России. Клиническая онкогематология 2023;16(1):54—68. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-54-68Emiliano E.G., Santos G.E.A.A., Miranda E. et al. Impact of the 2022 Who Classification on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 2024;144:3157.Jiang Q., Li Z., Qin Y. et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. J Hematol Oncol 2022;15(1):113. DOI: 10.1186/s13045-022-01334-z