OncohematologyOncohematologyОнкогематология1818-83462413-4023Publishing House ABV Press102810.17650/1818-8346-2025-20-2-37-52NEW DIRECTIONS, DIAGNOSTIC OPPORTUNITIES, AND TREATMENT ADVANCESНОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И УСПЕХИ ЛЕЧЕНИЯGenetic features of indolent and advanced forms of systemic mastocytosisГенетические особенности вялотекущих и агрессивных форм системного мастоцитозаhttps://orcid.org/0000-0002-1384-1621ShikhbabaevaD. I.ШихбабаеваД. И.
Russian Federation

Dzhariyat Ismailovna Shikhbabaeva 

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

Джарият Исмаиловна Шихбабаева 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

djeri.shih@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3669-0141VinogradovaO. Yu.ВиноградоваО. Ю.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

1 Samory Mashela St., Moscow 117198 

1 Ostrovityanova St., Moscow 117513 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

117998 Москва, ул. Саморы Машела, 1

117513 Москва, ул. Островитянова, 1 

https://orcid.org/0000-0001-7542-9272KobzevYu. N.КобзевЮ. Н.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

https://orcid.org/0000-0001-9524-7070NeverovaA. L.НевероваА. Л.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

https://orcid.org/0009-0001-6019-8704MalakhoS. G.МалахоС. Г.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

MolitvinaM. A.МолитвинаМ. А.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

https://orcid.org/0000-0002-5658-9729PankrashkinaM. M.ПанкрашкинаМ. М.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

https://orcid.org/0000-0002-7869-209XChernikovM. V.ЧерниковМ. В.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

https://orcid.org/0000-0002-9368-6050PtushkinV. V.ПтушкинВ. В.
Russian Federation

5 2 nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284 

1 Samory Mashela St., Moscow 117198 

1 Ostrovityanova St., Moscow 117513 

125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5, корп. 17 

117998 Москва, ул. Саморы Машела, 1

117513 Москва, ул. Островитянова, 1 

Botkin Hospital, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ г. Москвы «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. МосквыBotkin Hospital, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ г. Москвы «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С. П. Боткина» Департамента здравоохранения г. МосквыDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России2205202520237522005202520052025https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/1028

Background. Mastocytosis is a group of diseases characterized by tumor proliferation of mast cells and their accumulation in organs and tissues, including skin, hematopoietic organs (bone marrow, spleen, lymph nodes), and the gastrointestinal tract, which is clinically manifested by symptoms of mast cell activation and organ infiltration in the form of hepatosplenomegaly, portal hypertension, ascites, and cytopenia. Of the greatest scientific and clinical interest is systemic mastocytosis (SM), where indolent (indolent SM, smoldering SM, SM with isolated bone marrow involvement) and advanced forms (aggressive SM, SM with associated hematological neoplasm and mast cell leukemia) are distinguished. The SM clinical course is extremely heterogeneous and diverse. Patients differ significantly from each other both in clinical manifestations and in the aggressiveness of the disease. Currently, there are no clear pathogenetic explanations for such a variety of clinical manifestations. More than 80 % of SM patients have the KITD816V mutation, and more than 50 other mutations in the KIT gene have been described. Additional mutations not associated with the KIT gene are being identified, which likely determine the SM clinical diversity. One of the directions that may help to understand the SM heterogeneity is an extended study of SM genetic characteristics using next-generation sequencing (NGS).

Aim. To study the genetic features and differences between indolent and advanced SM forms.

Materials and methods. The data of 27 SM patients (11 (41 %) men and 16 (59 %) women), observed at the Moscow City Hematology Center of the Botkin’s Hospital, were analyzed. The patients were divided into 2 groups: group 1 – patients with advanced SM variants, group 2 – patients with indolent SM variants. NGS was performed in all patients using the Illumina Myeloid Panel, which includes 40 genes.

Results. As a result of the NGS study of 27 patients, mutations of unfavorable clinical significance were found in 18 genes: CBL, CALR, JAK2, MPL, ASXL1, EZH2, NF1, SETBP1, DNMT3A, SF3B1, SRSF2, ABL1, RUNX, SH2B3, STAG2, TET2, KIT, PHF6. The frequency of additional mutations (non-driver) in the total group was as follows: TET2 – 37 %, SRSF2 – 22 %, DNMT3A/STAG2 – 19 % each, CBL – 11 %, SF3B1/NF1/PHF6 – 7 % each, ASXL1/EZH2/RUNX/SH2B3/ABL1 – 3.5 % each. In group 1 additional mutations of unfavorable clinical significance were detected in 13 (93 %) of 14 patients. In group 2 additional mutations of unfavorable clinical significance were detected in only 3 (23 %) of 13 patients. No additional mutations of adverse clinical significance were found in any of patients with indolent SM variants.

Conclusion. The results of this study suggest that additional mutations of unfavorable clinical significance determine a more aggressive SM course. In patients with SM, NGS helps in diagnosis and prognosis of the disease course.

Введение. Мастоцитоз – группа заболеваний, характеризующаяся опухолевой пролиферацией тучных клеток и их накоплением в органах и тканях, включая кожу, органы кроветворения (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы), желудочно-кишечный тракт, что клинически проявляется симптомами активации тучных клеток и инфильтрацией органов в виде гепатоспленомегалии, портальной гипертензии, асцита, цитопений. Наибольший научный и клинический интерес представляет системный мастоцитоз (СМ), в котором выделяют вялотекущие (индолентный, тлеющий, СМ с изолированным поражением костного мозга) и продвинутые формы (агрессивный, СМ с ассоциированным гематологическим новообразованием и тучноклеточный лейкоз). клиническое течение СМ крайне гетерогенно и многообразно. пациенты значимо отличаются друг от друга как по симптоматике, так и по агрессивности течения заболевания. Нет однозначных патогенетических объяснений такого многообразия клинических проявлений. Более чем у 80 % пациентов с СМ обнаруживается мутация KITd816V, а также описано более 50 других мутаций в гене KIT. Выявляются дополнительные мутации, не связанные с геном KIT, которые, вероятно, и определяют то клиническое разнообразие, которое присуще СМ. Одно из направлений, которое, вероятно, поможет разобраться в гетерогенности СМ, – расширенное изучение генетических характеристик СМ с помощью секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS).

Цель исследования – изучить генетические особенности и различия вялотекущих и агрессивных форм СМ.

Материалы и методы. проанализированы данные 27 пациентов (11 (41 %) мужчин и 16 (59 %) женщин) с СМ, наблюдавшихся в Московском городском гематологическом центре ММНКЦ им. С.П. Боткина. пациенты разделены на 2 группы: 1-я – с продвинутыми вариантами СМ; 2-я – с вялотекущими вариантами СМ. Всем пациентам выполнено NGS с использованием панели Illumina Myeloid Panel, включающей 40 генов.

Результаты. В результате проведенного NGS-исследования 27 пациентов мутации неблагоприятного клинического значения обнаружены в 18 генах: CBL, CALR, JAK2, MPL, ASXL1, EZH2, NF1, SETBP1, DNMT3A, SF3B1, SRSF2, ABL1, RUNX, SH2B3, STAG2, TET2, KIT, PHF6. Частота выявления дополнительных (недрайверных) мутаций в общей группе: TET2 – 37 %, SRSF2 – 22 %, DNMT3A/STAG2 – по 19 %, CBL – 11 %, SF3B1/NF1/PHF6 – по 7 %, ASXL1/EZH2/RUNX/SH2B3/ABL1 – по 3,5 %. В группе 1 дополнительные мутации неблагоприятного клинического значения обнаружены у 13 (93 %) из 14 пациентов; в группе 2 – у 3 (23 %) из 13. Ни у одного из пациентов с индолентным СМ дополнительных мутаций неблагоприятного клинического значения не выявлено.

Заключение. результаты настоящего исследования позволяют предположить, что дополнительные мутации неблагоприятного клинического значения определяют более агрессивное течение СМ. проведение NGS-исследования пациентам с СМ помогает в диагностике заболевания и прогнозировании его течения.

systemic mastocytosisaggressive systemic mastocytosisindolent systemic mastocytosisnext-generation sequencingсистемный мастоцитозагрессивный системный мастоцитозвялотекущий системный мастоцитозNGS-исследованиеThe article was prepared based on the results of research carried out at the expense of budgetary funds on the state assignment of the Botkin Hospital, Moscow Healthcare Department.Статья подготовлена по результатам исследований, выполненных за счет бюджетных средств по государственному заданию ГБУЗ г. Москвы «Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы.Valent P. Mastocytosis: a paradigmatic example of a rare disease with complex biology and pathology. Am J Cancer Res 2013;3(2):159—72.Valent P., Horny H.-P., Li C.Y. et al. Mastocytosis (mast cell disease). In: WHO classification of tumours. 3rd edn. Vol. 3. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Eds.: E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman. Lyon, France: IARC Press, 2001. Pp. 291-302.Khoury J.D., Solary E., Abla O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022;36(7):1703—19. DOI: 10.1038/s41375-022-01613-1Valent P., Akin C., Sperr W.R. et al. New insights into the pathogenesis of mastocytosis: emerging concepts in diagnosis and therapy. Annu Rev Pathol 2023;18:361-86. DOI: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-042618Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P. et al. International consensus classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022.;140(11):12.00—2.8. DOI: 10.1182/blood.2022015850Pardanani A., Lim K.H., Lasho T.L. et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood 2009;114(18):3769—72. DOI: 10.1182/blood-2009-05-220145Sperr W.R., Kundi M., Alvarez-Twose I. et al. 2019. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2019;6(12):e638—49. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30166-8Reiter A., George T.I., Gotlib J. New developments in diagnosis, prognostication, and treatment of advanced systemic mastocytosis. Blood 2020;135(16):1365—76. DOI: 10.1182/blood.2019000932Pardanani A., Reichard K., Tefferi A. Advanced systemic mastocytosis-revised classification, new drugs and how we treat. Br J Haematol 2024;204(2):402—14. DOI: 10.1111/bjh.19245Tan A., Westerman D., McArthur G.A. et al. Sensitive detection of KIT D816V in patients with mastocytosis. Clin Chem 2006;52(12):2250—7. DOI: 10.1373/clinchem.2006.068205Bibi S., Langenfeld F., Jeanningros S. et al. Molecular defects in mastocytosis: KIT and beyond KIT. Immunol Allergy Clin North Am 2014;34(2):239—62. DOI: 10.1016/j.iac.2014.01.009Hoermann G., Sotlar K., Jawhar M. et al. Standards of genetic testing in the diagnosis and prognostication of systemic mastocytosis in 2022: recommendations of the EU-US cooperative group. J Allergy Clin Immunol Pract 2022;10(8):1953—63. DOI: 10.1016/j.jaip.2022.03.001Longley B.J., Tyrrell L., Lu S.Z. et al. Somatic c-KIT activating mutation in urticaria pigmentosa and aggressive mastocytosis: establishment of clonality in a human mast cell neoplasm. Nat Genet 1996;12(3):312—4. DOI: 10.1038/ng0396-312Jawhar M., Schwaab J., Hausmann D. et al. Splenomegaly, elevated alkaline phosphatase and mutations in the SRSF2/ASXL1/RUNX1 gene panel are strong adverse prognostic markers in patients with systemic mastocytosis. Leukemia 2016;30(12):2342—50. DOI: 10.1038/leu.2016.190Jawhar M., Schwaab J., Schnittger S. et al. Additional mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a high-risk group of patients with KIT D816V(+) advanced systemic mastocytosis. Leukemia 2016;30(1):136—43. DOI: 10.1038/leu.2015.284Pardanani A.D., Lasho T.L., Finke C. et al. ASXL1 and CBL mutations are independently predictive of inferior survival in advanced systemic mastocytosis. Br J Haematol 2016;175(3):534—6. DOI: 10.1111/bjh.13865Pardanani A., Shah S., Mannelli F. et al. Mayo alliance prognostic system for mastocytosis: clinical and hybrid clinical-molecular models. Blood Adv 2018;2(21):2964—72. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018026245Jawhar M., Schwaab J., Alvarez-Twose I. et al. MARS: mutation-adjusted risk score for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol 2019;37(31):2846—56. DOI: 10.1200/JCO.19.00640Munoz-Gonzalez J.I., Alvarez-Twose I., Jara-Acevedo M. et al. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study. Lancet Haematol 2021;8(3):e194—204. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30400-2Arock M., Hoermann G., Sotlar K. et al. Clinical impact and proposed application of molecular markers, genetic variants, and cytogenetic analysis in mast cell neoplasms: status 2022. J Allergy Clin Immunol 2022;149(6):1855—65. DOI: 10.1016/j.jaci.2022.04.004Tanasi I., Bonifacio M., Pizzolato M. et al. Familial occurrence of systemic and cutaneous mastocytosis in an adult multicenter series. Br J Haematol 2021;193(4):845—8. DOI: 10.1111/bjh.17405Schwaab J., Schnittger S., Sotlar K. et al. Comprehensive mutational profiling in advanced systemic mastocytosis. Blood 2013;122(14):2460—6. DOI: 10.1182/blood-2013-04-496448Pardanani A., Lasho T., Elala Y. et al. Next-generation sequencing in systemic mastocytosis: derivation of a mutation-augmented clinical prognostic model for survival. Am J Hematol 2016;91(9):888—93. DOI: 10.1002/ajh.24426Chantran Y., Valent P., Arock M. KIT mutations and other genetic defects in mastocytosis: implications for disease pathology and targeted therapies. Immunol Allergy Clin North Am 2023;43(4):651—64. DOI: 10.1016/j.iac.2023.04.008Damaj G., Joris M., Chandesris O. et al. ASXL1 but not TET2 mutations adversely impact overall survival of patients suffering systemic mastocytosis with associated clonal hematologic nonmast-cell diseases. PLoS One 2014;9(1):e85362. DOI: 10.1371/journal.pone.0085362Munoz-Gonzalez J.I., Jara-Acevedo M., Alvarez-Twose I. et al. Impact of somatic and germline mutations on the outcome of systemic mastocytosis. Blood Adv 2018;2(21):2814—28. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018020628Munoz-Gonzalez J.I., Alvarez-Twose I., Jara-Acevedo M. et al. Frequency and prognostic impact of KIT and other genetic variants in indolent systemic mastocytosis. Blood 2019;134(5):456—68. DOI: 10.1182/blood.2018886507Buonomo A., Nucera E., Criscuolo M. Treatment of indolent and advanced systemic mastocytosis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2022;14(1):e2022040. DOI: 10.4084/MJHID.2022.040Gotlib J., Kluin-Nelemans H.C., George T.I. et al. Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016;374(26):2530—41. DOI: 10.1056/NEJMoa1513098Jawhar M., Schwaab J., Naumann N. et al. Response and progression on midostaurin in advanced systemic mastocytosis: KIT D816V and other molecular markers. Blood 2017;130(2): 137-45. DOI: 10.1182/blood-2017-01-764423McLornan D.P., Czerw T., Damaj G. et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for advanced systemic mastocytosis: best practice recommendations on behalf of the EBMT Practice Harmonisation and Guidelines Committee. Leukemia 2024;38(4):699-711. DOI: 10.1038/s41375-024-02182-1Lhbke J., Christen D., Schwaab J. et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in advanced systemic mastocytosis: a retrospective analysis of the DRST and GREM registries. Leukemia 2024;38(4):810-21. DOI: 10.1038/s41375-024-02186-xHorny H.P., Akin C., Arber D. et al. Mastocytosis. In: WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Eds.: S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. Lyon, France: IARC Press, 2017. Pp. 62-69.Li M.M., Datto M., Duncavage E.J. et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: a joint consensus recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn 2017;19(1):4—23. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002 43Horak P., Griffith M., Danos A.M. et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (oncogenicity): joint recommendations of Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC), and Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC). Genet Med 2022;24(5):986—98. DOI: 10.1016/j.gim.2022.01.001Schwaab J., Cabral do O Hartmann N., Naumann N. et al. Importance of adequate diagnostic workup for correct diagnosis of advanced systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8(9):3121—7.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.05.005Parkin B., Ouillette P., Wang Y. et al. NF1 inactivation in adult acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2010;16(16):4135—47. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2639Boudry-Labis E., Roche-Lestienne C., Nibourel O. et al. Neurofibromatosis-1 gene deletions and mutations in de novo adult acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2013;88(4):306—11. DOI: 10.1002/ajh.23403Huang K., Wang L., Zheng Y. et al. PHF6 mutation is associated with poor outcome in acute myeloid leukaemia. Cancer Med 2023;12(3):2795—804. DOI: 10.1002/cam4.5173Cao L., Tong H., Liu X. et al. Eosinophilia in a patient with aggressive systemic mastocytosis harboring a KIT D816V mutation: a case report. SAGE Open Med Case Rep 2023;11:2050313X231197322. DOI: 10.1177/2050313X231197322Kruger S., Emig M., Lohse P. et al. The c-kit (CD117) sequence variation M541L, but not N564K, is frequent in the general population, and is not associated with CML in Caucasians. Leukemia 2006;20(2):354—5. DOI: 10.1038/sj.leu.2404038Rocha J., Luz Duarte M., Marques H. et al. Association of adult mastocytosis with M541L in the transmembrane domain of KIT. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24(9):1118—9. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2010.03599.xAldama L.N.D., Karlins E., Sun X. et al. Prevalence and impact of the KIT M541L variant in patients with mastocytosis. Oncotarget 2024;15:521-31. DOI: 10.18632/oncotarget.28614Shikhbabaeva D.I., Vinogradova O.Yu., Neverova A.L. et al. Targeted therapy for advanced forms of systemic mastocytosis in real clinical practice. Onkogematologiya = Oncohematology 2023;18(4): 78—89. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-4-78-89Шихбабаева Д.И., Виноградова О.Ю., Неверова А.Л. и др. Таргетная терапия продвинутых форм системного мастоцитоза в реальной клинической практике. Онкогематология 2023;18(4):78—89. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-4-78-89