Background. FMS‑like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene mutations are the most frequently detected genetic aberrations in adult patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML), identified in approximately 30 % of patients. The addition of midostaurin, an FLT3 tyrosine kinase inhibitor, to standard therapy and after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo‑HSCT) improves overall (OS) and event‑free survival (EFS).
Aim. To evaluate the effect of adding midostaurin to standard therapy in adult patients with FLT3‑mutated AML. To evaluate the impact of allo‑HSCT performed in first complete remission on the survival of patients treated in combination with midostaurin.
Materials and methods. The study enrolled 276 patients with newly diagnosed AML with FLT3 mutation. 153 of them received combination therapy with midostaurin, 123 – first‑line therapy without FLT3 inhibitors. In the combination therapy group allo‑HSCT in first complete remission was performed in 35 (22.9 %) patients.
Results. The response rate was higher in the combination therapy group and was 84 % versus 66 % in the control group (p < 0.01). with a median follow‑up of 19 (2–130) months, the median OS was not achieved in both groups. The 18‑month OS was 60 % (95 % confidence interval (CI) 50–69) in the midostaurin group and 53 % (95 % CI 43–61) without it (p = 0.12). Median EFS was 11.6 months (95 % CI 9.1–13.8) and 6.7 months (95 % CI 4.2–10.2) respectively (p = 0.046). The 18‑month EFS was 33 % (95 % CI 24–42) and 31 % (95 % CI 23–40). In multivariate analysis, factors associated with worse EFS were older age and FLT3 internal tandem duplication. Age, leukocytosis at the time of diagnosis, and the presence of unfavorable cytogenetic abnormalities had a negative effect on EFS. Midostaurin therapy was associated with EFS improvement. In a landmark analysis with a 6‑month time point, OS was 89 % (95 % CI 69–96) in the allo‑HSCT group versus 38 % without it (95 % CI 20–55) (p = 0.002). EFS was 75 % (95 % CI 50–88) and 13 % (95 % CI 5–26), respectively (p <0.001).
Conclusion. The addition of midostaurin to standard treatment contributes to an increased response rate and improved survival in patients with FLT3‑mutated AML. Allo‑HSCT in first complete remission remains the preferred option for remission consolidation in patients treated with tyrosine kinase inhibitors.
Введение. У взрослых пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) мутации в гене FMS‑подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) являются наиболее распространенными генетическими аберрациями, которые обнаруживаются примерно в 30 % случаев. Добавление ингибитора FLT3 мидостаурина к стандартной терапии, а также после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло‑ТГСК) позволяет увеличить общую (ОВ) и бессобытийную выживаемость (БСВ).
Цель исследования – оценить влияние добавления мидостаурина к стандартной терапии взрослых пациентов с ОМЛ с мутацией в гене FLT3, а также влияние алло‑ТГСК, выполненной в 1‑й полной ремиссии, на выживаемость больных, получавших лечение в комбинации с мидостаурином.
Материалы и методы. В исследование включены 276 пациентов с впервые выявленным ОМЛ с мутацией FLT3. Из них 153 получали комбинированную терапию с мидостаурином, 123 – терапию 1‑й линии без ингибиторов FLT3. В группе комбинированной терапии алло‑ТГСК в 1‑й полной ремиссии выполнена 35 (22,9 %) пациентам.
Результаты. Частота достижения ремиссии была выше в группе комбинированной терапии и составила 84 % против 66 % в контрольной группе (p < 0,01). При медиане наблюдения 19 (2–130) мес медиана ОВ не достигнута в обеих группах. ОВ 18 мес составила 60 % (95 % доверительный интервал (дИ) 50–69) в группе мидостаурина и 53 % (95 % ДИ 43–61) в группе без него (p = 0,12). Медиана БСВ составила 11,6 мес (95 % дИ 9,1–13,8) и 6,7 мес (95 % ДИ 4,2–10,2) соответственно (p = 0,046). БСВ 18 мес составила 33 % (95 % ДИ 24–42) и 31 % (95 % дИ 23–40). При многофакторном анализе факторами, ассоциированными с уменьшением ОВ, были старший возраст и внутренняя тандемная дупликация FLT3. Отрицательное влияние на БСВ оказывали возраст, лейкоцитоз в дебюте заболевания, наличие неблагоприятных цитогенетических аномалий. Терапия мидостаурином была ассоциирована с увеличением БСВ. При проведении ландмарк‑анализа с временной точкой 6 мес ОВ составила 89 % (95 % ДИ 69–96) в группе алло‑ТГСк против 38 % в группе без нее (95 % ДИ 20–55) (p = 0,002); БСВ – 75 % (95 % ДИ 50–88) и 13 % (95 % ДИ5–26) соответственно (p <0,001).
Заключение. Добавление мидостаурина к стандартному лечению способствует увеличению частоты ответа и выживаемости пациентов с ОМЛ с мутацией в гене FLT3. Алло‑ТГСК в 1‑й полной ремиссии остается предпочтительным вариантом консолидации ремиссии у пациентов при использовании тирозинкиназных ингибиторов.