Real-world management of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Russia: outcomes of the multicenter retrospective RADAR-PNH study

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - редкое приобретенное клональное заболевание системы крови, характеризующееся гемолизом, недостаточностью костного мозга и повышенным риском тромботических осложнений. Развитие ПНГ обусловлено соматической мутацией в гене фосфатидилинозитолгликана класса А (PIGA), приводящей к дефициту гликозилфосфатидилинозитола (GPI)-связанных белков на поверхности клеток крови и экспансией клона ПНГ на фоне иммуноопосредованного повреждения нормального кроветворения. Дефицит CD55, CD59 делает клетки крови уязвимыми к действию комплемента, в первую очередь мембраноатакующего комплекса, и провоцирует хронический внутрисосудистый гемолиз, высокий риск тромбозов и органной дисфункции [1-3].

            Согласно мировым данным, заболеваемость ПНГ оценивается в 1–1,5 случая на 1 миллион человек в год [4, 5]. С учетом современных методов диагностики частота выявления новых пациентов с клоном ПНГ составляет 3,5–5,7 случая на 1 миллион населения в год, а распространенность достигает 24–38 пациентов на 1 миллион населения [6-7]. В то время как более ранние наблюдения предполагали потенциальные различия между этническими группами, в настоящее время известно, что заболеваемость ПНГ относительно постоянна среди населения, но некоторые клинические характеристики могут различаться [8].

ПНГ встречается одинаково часто у мужчин и женщин, не имеет наследственной предрасположенности и может манифестировать в любом возрасте, но обычно первые симптомы проявляются в возрасте 30–40 лет [3, 9, 10]. ПНГ является клинически гетерогенным заболеванием; помимо основного клинического проявления (хронического внутрисосудистого гемолиза), оно ассоциировано с недостаточностью костного мозга (апластической анемией, миелодиспластическим синдромом) и тромбофилией [9-12]. Другие проявления ПНГ могут включать усталость, боль в животе, спазмы пищевода, эректильную дисфункцию у мужчин, легочную гипертензию и нарушение функции почек. Внедрение современной хорошо стандартизованной высокочувствительной проточной цитометрии сделало верификацию диагноза ПНГ быстрой и достоверной, что было показано в межлабораторном исследовании в России [13]. При этом, ввиду редкой встречаемости заболевания, разнообразия клинических проявлений внутрисосудистого гемолиза и отсутствия патогномоничных симптомов, до настоящего времени отмечается недостаточная осведомленность врачей о ПНГ, значительное число диагностических ошибок и, как правило, поздняя диагностика [10, 14]. Так, в масштабном российском исследовании, детально демонстрирующем клинические варианты манифестации классической формы ПНГ и наиболее частые диагностические ошибки, медиана времени до установления диагноза составляла 33 месяца, а частота ошибочного первичного диагноза достигала 78% [10].

Наиболее грозным осложнением ПНГ признаны тромботические события, являющиеся самой частой причиной смерти пациентов с ПНГ [9, 15]. В одном из ретроспективных исследований около 20% пациентов с ПНГ, получавших только поддерживающую терапию, умерли в течение 6 лет после постановки диагноза [16].

С 2007 года после регистрации препарата экулизумаб, являющегося моноклональным антителом к С5, началась новая эра в терапии ПНГ. Лечение экулизумабом и позднее – равулизумабом, аналогом длительного действия, позволило достичь значительного снижения гемолиза, частоты тромбозов и улучшения выживаемости, при этом большинство пациентов с ПНГ достигли ожидаемой продолжительности жизни, сопоставимой с таковой в здоровой популяции [16-19]. Однако накопленные данные указывают, что даже при адекватной анти-С5 терапии у значительной доли пациентов может отмечаться субоптимальный гематологический ответ, трансфузионная зависимость и эпизоды прорывного гемолиза.  У пациентов с ПНГ, получавших в реальной клинической практике анти-С5 терапию (экулизумаб или равулизумаб), наблюдалось недостаточное долгосрочное улучшение гематологических показателей. Так, до 80 % пациентов, получавших анти-С5 терапию, в течение 12 месяцев не достигают нормализации уровня гемоглобина [20, 21]. Лишь у небольшого количества (около 21%) пациентов, принимающих анти-С5 терапию, достигается полный ответ, включающий нормализацию уровня гемоглобина и отсутствие зависимости от гемотрансфузий; однако, и у этих пациентов могут наблюдаться эпизоды фармакодинамического прорывного гемолиза [21]. Согласно данным крупного российского наблюдательного исследования, у значительной части пациентов сохранялся субоптимальный гематологический ответ с зависимостью от трансфузий эритроцитов (29%), прорывной гемолиз был зарегистрирован у 20%, а выраженный экстраваскулярный гемолиз - у 31 % пациентов [22]. В течение другого долгосрочного исследования (среднее наблюдение 5,6 лет) прорывной гемолиз и трансфузионная зависимость возникали у 43% и 63% пациентов, соответственно, в любой момент во время наблюдения. У большинства (79% -89%) пациентов не удалось достичь нормализации гемоглобина, при этом у 76%-93% был повышен билирубин или абсолютное количество ретикулоцитов [23]. В последнее время все большее значение придается С3-опосредованному внесосудистому гемолизу, связанному с недостаточным контролем ранних фаз активации комплемента, что требует применения новых таргетных агентов, ингибирующих ранние этапы активации комплемента [24, 25, 26].

Согласно клиническим рекомендациям, ведение пациентов с ПНГ должно включать регулярную оценку эффективности терапии [27, 28]. Это предполагает мониторинг ключевых лабораторных показателей, таких как уровень гемоглобина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ретикулоцитов и билирубина, а также выявление признаков субоптимального ответа для своевременной коррекции лечения.

Расширение уже имеющихся данных о характеристиках пациентов с ПНГ и клинической эффективности анти-С5 терапии в рутинной практике, способствует улучшению понимания региональных особенностей и актуальных проблем стандартизации подхода к диагностике и алгоритму терапии ПНГ. Таким образом, целью исследования RADAR-PNH является оценка клинико-демографических характеристик, частоты и качества гематологического ответа, а также частоты мониторинга ключевых параметров заболевания в условиях реальной клинической практики в России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

RADAR-PNH (ReAl-world DAtа in paroxysmal nocturnal hemoglobinuRiA – Russia) - это ретроспективное неинтервенционное исследование, выполненное в соответствии с нормативными требованиями надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (ЕАЭС). [Евразийская экономическая комиссия. (2016). Решение Совета ЕЭК № 79 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». https://docs.eaeunion.org/documents/306/2587/]. Исследование предусматривало сбор и анализ клинических и лабораторных данных из медицинской документации пациентов с подтвержденным диагнозом ПНГ, получающих или не получающих анти-С5 терапию в условиях рутинной клинической практики в России. В рамках исследования проанализированы данные за период с 01 июля 2019 года по 01 июня 2024 года.

Популяция

В исследование включались взрослые (≥ 18 лет) пациенты с диагнозом ПНГ (классическая форма), подтвержденным высокочувствительной проточной цитометрией, размером клона ПНГ среди гранулоцитов/моноцитов ≥ 10% (индексное событие) и продолжительностью болезни не менее 12 месяцев к моменту включения. В исследование не включались пациенты с известным или предполагаемым наследственным дефицитом комплемента на момент скрининга и с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, а также пациенты с ПНГ, ассоциированной с апластической анемией.

Анализируемые параметры и статистические методы

Для оценки были выбраны основные параметры: 1) количество (%) пациентов с оптимальным (полным и хорошим) и субоптимальным (частичным и малым) ответом в течение 12 месяцев после начала лечения анти-С5; 2) количество (%) пациентов с ПНГ, у которых регулярно (≥ 1 раз в год) оценивались все основные параметры заболевания и эффективности лечения (уровень гемоглобина, ЛДГ, непрямой билирубин). Формирование групп осуществлялось на момент индексной даты. Лабораторные исследования и манипуляции проводились в соответствии с обычной клинической практикой и нормативными требованиями. Таким образом, все данные анализировались "как есть" на основании доступной медицинской документации и были получены из рутинной медицинской практики. Пропущенные данные не замещались; при описании показателей они рассматривались как отдельная категория, если это применимо, и представлялись с указанием абсолютного числа и доли пациентов. Такой подход соответствует ретроспективному неинтервенционному дизайну исследования.

Распределение пациентов оценено во всей популяции (все включенные), конечные точки исследования оценены в популяции всех соответствующих (пациенты, отвечающие всем критериям включения и невключения). Результаты обобщены методами описательной статистики. Первичный и вторичный анализы для этого исследования описательные. В случае проведения сравнительного анализа подгрупп, указан уровень значимости (p). Порог двусторонней вероятности, равный 0,05, считался статистически значимым. Количественные переменные представлены количеством пациентов, средним значением, стандартным отклонением (СО), медианой, 1-м квартилем (Q1), 3-м квартилем (Q3), межквартильным размахом (МКР), минимальным и максимальным значениями. Качественные переменные обобщены с указанием количества и доли пациентов в каждой категории. Кроме того, для оценок параметров получены двусторонние 95% доверительные интервалы (ДИ). Если показатель, по которому сравнивались группы, является количественным, сравнение между ними проводилось с использованием t-критерия Стьюдента (в случае нормального распределения) или с использованием критерия Манна-Уитни (в случае распределения, отличного от нормального). Подгрупповой анализ проводился в зависимости от варианта анти-С5 терапии (экулизумаб или равулизумаб).

           

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в 21 центре в исследование было включено 145 пациентов с подтвержденным диагнозом ПНГ. Число пациентов, включенных одним центром, варьировало от 1 до 16, медиана составила 5. Из них 128 (88,3%) пациентов находились на анти-С5 терапии и 8 (5,5%) пациентов не получали анти-С5 терапию. При распределении по видам терапии, определено, что из 128 пациентов 115 (79,3%) получали экулизумаб и 12 (8,3%) – равулизумаб, при этом один пациент был включен в обе терапевтические группы, что учитывалось при анализе. Таким образом, большая часть пациентов получали терапию экулизумабом. Данные еще 9 пациентов не были включены в анализ подгрупп, ввиду короткой продолжительности терапии.

Анализ клинико-демографических характеристик

Средний возраст всей когорты пациентов, получающих анти-С5 терапию, составил 45,8 лет (СО 13,85; медиана 44,5; МКР 37,0-54,5). Наибольшее количество пациентов (42,2%) находились в возрастной категории 31-45 лет. При этом, в отличие от группы экулизумаба, на терапии равулизумабом превалировали пациенты в возрастной группе 46–65 лет (50%), а удельный вес пациентов старше 65 лет составил 16,7% в сравнении с 7,8% на терапии экулизумабом.   

Медиана длительности заболевания составила 143,4 (МКР 83,4-215,8) и 141,4 (МКР 113,3-190,3) месяцев в группе экулизумаба и равулизумаба соответственно. У 86,9% пациентов длительность заболевания составляла более 60 месяцев. Медиана времени от визита к гематологу до постановки диагноза ПНГ составляла 6,2 месяца (МКР 0,0-54,6). Среднее время от назначения до начала анти-С5 терапии среди пациентов, получающих экулизумаб, составило 97,2 дня (СО 147,7; медиана 0,0; МКР 0,0-151,0), в группе пациентов, получающих равулизумаб, составило 78,3 дня (СО 154,1; медиана 0,0;  МКР 0,0-50,5). Среди 137 пациентов, которым исходно была назначена анти-С5 терапия, у 29 (18,5%) назначение было оформлено, но лечение не начато, в том числе у 4 (13,8%) по причине отказа от терапии.

У 79 (61,7%) пациентов, получавших анти-С5 терапию, зарегистрирована инвалидность, в том числе I, II и III группы у 2 (1,5%), 50 (39,1%)  и 27 (21,1%) пациентов соответственно.

 

Анализ по основным конечным точкам исследования

Уровень гемоглобина через 12 месяцев терапии ингибиторами С5 варьировал от 40 до 172 г/л без статистически значимых различий между группами экулизумаба и равулизумаба (медиана 103,0 г/л против 106,5 г/л) (таблица 1). Каждый третий пациент оставался зависимым от трансфузий. За весь период наблюдения количество пациентов с гемотрансфузиями составило 39 (33,9%), а общее количество проведенных переливаний достигало 272. Аналогично в группе равулизумаба, трансфузии проводились у 4 пациентов (33,3%), а общее количество переливаний составило 36. За последние 6 месяцев трансфузии эритроцитсодержащих компонентов сообщены у 8 пациентов (6,2%), все в группе экулизумаба.   

 

Таблица 1. Оценка первичной конечной точки у пациентов, получающих анти-С5 терапию

 

Параметр	Экулизумаб (n=115)	Равулизумаб (n=12)
Трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови, n (%)
За весь период наблюдения	39 (33,9)	4 (33,3%)
За последние 6 месяцев	8 (7,0)	0 (0)
Уровень гемоглобина через 12 месяцев после начала терапии, г/л, медиана [МКР] мин-макс	103,0 [89, 0-119, 0] 40,0-172,0	106,5 [80, 0-123, 0] 48,0-139,0
Уровень гемоглобина через 12 месяцев после начала терапии, г/л, категория, n (%)
≤ 80	17 (14,8)	3 (25,0)
80-99	30 (26,1)	2 (16,7)
100-119	41 (35,7)	3 (25,0)
≥ 120	27 (23,5)	4 (33,3)

 

Таким образом, при анализе первичной конечной точки у 75 (58,6%) [95% ДИ 49,6; 67,2] из 128 пациентов, получающих анти-С5 терапию, был зарегистрирован оптимальный ответ, в том числе  полный ответ у 31 (24,2%)  [95% ДИ 17,1; 32,6] и хороший ответ  у 44 (34,4%) [95% ДИ 26,2; 43,3]. (Рисунок 1). Количество пациентов с субоптимальным ответом составило 53 (41,4%) [95% ДИ 32,8; 50,4], из них с частичным ответом - 32 (25,0 %) [95% ДИ 17,8; 33,4] и с малым ответом - 21 (16,4 %) [95% ДИ 10,5; 24,0].

 

 

Рисунок 1. Распределение пациентов по уровню гематологического ответа на анти-С5 терапию.  А. Удельный вес оптимального и субоптимального ответа.  Б. Удельный вес уровней гематологического ответа (полный, хороший, частичный, малый).

 

            Сравнение качества гематологического ответа у пациентов, получающих терапию экулизумабом и равулизумабом, показало тенденцию к более частому достижению полного ответа на равулизумабе (33,3% против 23,5%), однако общая частота оптимального ответа оказалась идентичной (58,3% и 59,1% соответственно).   

При продолжительном наблюдении в общей сложности документировано 297 измерений гемоглобина, по результатам которых в 52,6% тестирований имелся критериальный уровень, соответствующий оптимальному ответу на терапию, в том числе полного и хорошего ответа в 18,9% и 33,7% случаев соответственно. В остальных измерениях уровень гемоглобина не превышал 100 г/л и соответствовал критерию частичного (28,9%) и малого (18,5%) ответа. Повторные измерения уровня ЛДГ показали повышенный ≥1,5 ВГН уровень в 48,2% случаев, тогда как в 51,8% тестов уровень ЛДГ составлял <1,5 ВГН.

              При оценке медицинских записей в группе пациентов, получающих анти-С5 терапию (n=128), только у 32 (25,0%) [95% ДИ 17,8; 33,4] регулярно (≥ 1 раз в год) оценивались все основные параметры активности заболевания (уровень гемоглобина, ЛДГ, непрямой билирубин). В остальных случаях имелись неполные данные или записи об их проведении отсутствовали.

 

 

 

 

Анализ по дополнительным конечным точкам исследования.

Проба Кумбса была выполнена 74 пациентам; среди них субоптимальный гематологический ответ в течение ≥3 месяцев отмечался у 38 (51,4%) [95% ДИ 39,4; 63,1]. В группе анти-С5 терапии проба Кумбса была выполнена 68 пациентам, среди них субоптимальный ответ в течение ≥3 месяцев был зарегистрирован у 34 (50,0%) пациентов [95% ДИ 37,6; 62,4].

Число ретикулоцитов было определено у 132 пациентов, из них 60 (45,5%) с субоптимальным гематологическим ответом в течение ≥3 месяцев [95% ДИ 36,8; 54,3]. Количество таких пациентов, получающих анти-С5 терапию (N=118), составило 54 (45,8%) [95% ДИ 36,6;55,2].  

            При оценке показателей внесосудистого гемолиза билирубин анализировали с учетом всех доступных повторных лабораторных измерений за период наблюдения; представленные категории отражают число пациентов, у которых хотя бы один результат попадал в соответствующий диапазон, и не являются взаимоисключающими. В связи с наличием повторных измерений у одного пациента категории значений билирубина не являются взаимоисключающими на уровне пациента: один и тот же пациент мог иметь показатели, относящиеся к разным категориям в разные временные точки. В группе пациентов, получавших анти-С5 терапию уровень непрямого билирубина ≥1,5 ВГН был зарегистрирован у 64 (50%) пациентов, <1,5 ВГН — у 52 (40,6%) пациентов, данные отсутствовали у 8 (6,3%) пациентов. Уровень общего билирубина ≥1,5 ВГН был зарегистрирован у 82 (64,1%) пациентов, <1,5 ВГН —  у 80 (62,5%) пациентов.

        Возможность категоризации абсолютного числа ретикулоцитов была ограничена: в группе анти-С5 терапии значение >120 × 10⁹/л регистрировалось у 9 (56,2%) пациентов, тогда как у 7 (43,8%) пациентов составило <120 × 10⁹/л. У большинства пациентов данные для такой категоризации отсутствовали, поскольку в медицинской документации в ряде случаев был представлен только относительный показатель ретикулоцитов в процентах или промилле.

Таким образом, данные, необходимые для полноценной оценки возможного внесосудистого гемолиза, были представлены неполно, что ограничивает интерпретацию частоты и выраженности внесосудистого гемолитического компонента у пациентов с субоптимальным гематологическим ответом.

Тромбозы различных локализаций (всего 22 эпизода, в том числе легочные, мезентериальные, церебральные и др.) наблюдались у 17 (13,3%) пациентов из общего числа пациентов, получавших анти-С5 терапию. При этом у 5 пациентов тромбозы (6 эпизодов) произошли в период активной анти-C5 терапии, у 9 (13 эпизодов) - до начала анти-C5 терапии, у 1 (1 эпизод) - после документированной отмены терапии, у 2 (2 эпизода) статус события относительно терапии однозначно установить нельзя из-за неполноты/неоднозначности дат.

Прорывной внутрисосудистый гемолиз

Прорывной внутрисосудистый гемолиз зарегистрирован у 30 из 128 пациентов (23,4%), получавших анти-С5 терапию. При этом, из общего числа пациентов с прорывным гемолизом, фармакодинамический гемолиз зарегистрирован у 21 пациента (всего 50 эпизодов), а фармакокинетический гемолиз зарегистрирован у 15 пациентов (18 эпизодов). Некоторые пациенты имели оба типа прорывного гемолиза.

Точные значения ЛДГ для каждого случая прорывного гемолиза не представлены в исследовании, однако уровень ЛДГ ≥1,5 ВГН в группе анти-С5 терапии зарегистрирован у 81 пациента (63,3%). Критерий тяжелого прорывного гемолиза с эпизодами снижения уровня гемоглобина на 20 г/л и более после начала анти-С5 терапии документирован у 11 из 128 пациентов (8,6%).

Все пациенты с прорывным внутрисосудистым гемолизом получали стандартные дозы анти-С5 терапии (экулизумаб 900 мг, равулизумаб 3000-3600 мг). В процессе исследования не представлено однозначной информации по тактике коррекции терапии (увеличение дозы, изменение интервала или переход на другой препарат).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Многоцентровое ретроспективное исследование RADAR-PNH предоставило дополнительные данные о реальной клинической практике ведения пациентов с ПНГ в России и демонстрирует значительные вызовы, связанные с диагностикой, началом терапии и мониторингом ее эффективности. Учитывая ограничение в доступности препаратов, вариативность клинического маршрута пациентов и недостаточное представление данных России в крупных международных регистрах, результаты исследования могут оказать определенный вклад в формирование отечественных клинических рекомендаций.

Особого внимания заслуживает высокая частота инвалидизации пациентов: 61,7% получавших анти-С5 терапию имели инвалидность. Эти цифры отражают не только тяжесть самого заболевания, но и возможную позднюю диагностику, а также остаточные проявления даже на фоне терапии, включая анемию, утомляемость и риск тромбозов. В пользу этого свидетельствует высокая частота инвалидизации (80%) и значительное снижение качества жизни, продемонстрированные в недавнем многоцентровом исследовании у пациентов с субоптимальным ответом на ингибитор С5 [29].

Согласно полученным данным, оптимальный гематологический ответ на анти-С5 терапию достигается у 58,6% пациентов, включая 24,2% с полным и 34,4% с хорошим ответом. Однако субоптимальный гематологический ответ отмечается у 41,4% пациентов, из которых 16,4% имеют малый ответ. Наш вывод согласуется с данными, представленными ранее Латышевым В.Д. и соавт. (2024), где субоптимальный ответ наблюдался у 56% пациентов [30]. Также показатели сопоставимы с результатами крупных международных наблюдательных исследований [20, 21].

При сравнении групп терапии экулизумабом и равулизумабом выявлена тенденция к более частому достижению полного ответа на равулизумабе (33,3% против 23,5%), однако общая частота оптимального ответа оказалась идентичной (58,3% и 59,1% соответственно). Эти данные подтверждают, что оба препарата обеспечивают сопоставимый гематологический эффект в реальной практике, хотя малая численность группы равулизумаба (n=12) не позволяет сделать окончательных выводов. Интересно, что в группе равулизумаба преобладали пациенты старшей возрастной категории (46-65 лет – 50%, старше 65 лет – 16,7%), в то время как на терапии экулизумабом чаще были пациенты 31-45 лет (42,2%). Это может отражать тактику назначения равулизумаба более возрастным пациентам, возможно, с учетом лучшей переносимости и более удобного режима введения.

Особого внимания заслуживают данные по сохранению трансфузионной зависимости у 33,9% пациентов на фоне терапии экулизумабом или равулизумабом. В крупнейшем исследовании реальной клинической практики, включавшем 509 пациентов, на фоне терапии ингибиторами C5 частота гемотрансфузий снижалась, при этом, сохранялась у 26,7% пациентов спустя 1 год наблюдений [20]. Наличие остаточного внутрисосудистого гемолиза, С3-опосредованного внесосудистого гемолиза и компонент недостаточности кроветворения объясняют устойчивость анемии и необходимость трансфузий эритроцитсодержащих сред в ряде случаев. Следует отметить превалирующий вклад внесосудистого гемолиза (42%) и недостаточности кроветворения (39%) как причины персистенции анемии на фоне терапии ингибиторами С5 [30]. 

Прорывной внутрисосудистый гемолиз зафиксирован у 23,4% пациентов, получающих анти-С5 терапию, что соответствует диапазону 15-30%, наблюдаемому согласно данным клинических исследований и реальной клинической практики [31, 32]. Кроме того, этот показатель оказался сопоставим с результатами, полученными в российском исследовании [22]. Большинство эпизодов прорывного гемолиза в нашем исследовании имели фармакодинамическую природу (50 эпизодов против 18 фармакокинетических), возникая на фоне интеркуррентных заболеваний, что подчеркивает необходимость индивидуализации терапевтических схем и более тщательного мониторинга риска развития прорывного гемолиза. Важно отметить, что уровень ЛДГ ≥1,5 ВГН регистрировался в 48,2% повторных измерений, а критерий тяжелого прорывного гемолиза со снижением гемоглобина ≥20 г/л документирован у 8,6% пациентов. Тем не менее, в исследовании не получена информация о тактике коррекции терапии (увеличение дозы, изменение интервала или переход на другой препарат). Наличие повторных эпизодов прорывного гемолиза у ряда пациентов позволяет предположить, что коррекция терапии проводилась не всегда или была недостаточно эффективной.

Серьезную клиническую проблему представляет собой низкая частота регулярного мониторинга лабораторных показателей: лишь у 25% пациентов на анти-С5 терапии проводился регулярный контроль всех стандартных показателей оценки эффективности терапии. Альтернативной причиной могла стать недостаточная документация проведённых исследований, а также контроль лабораторных показателей в другом медицинском учреждении, включая федеральные центры или самостоятельно пациентом.

Данные по пробе Кумбса и абсолютному числу ретикулоцитов также были представлены неполно. Это затрудняет полноценную диагностику С3-опосредованного внесосудистого гемолиза, который все чаще признается причиной устойчивой анемии при адекватной блокаде С5. Современные подходы требуют включения анализа С3d-опсонизации эритроцитов с прямой моноспецифической антиглобулиновой пробы, особенно у пациентов с сохраняющейся анемией [27]. Показательно, что уровень непрямого билирубина ≥1,5 ВГН регистрировался у 50% пациентов, что косвенно указывает на сохраняющийся гемолиз даже на фоне анти-С5-терапии. Сочетание нормального ЛДГ и повышенного непрямого билирубина с ретикулоцитозом должно служить сигналом для целенаправленного поиска внесосудистого гемолитического компонента.

            Тромбозы документированы у 13,3% пациентов в группе анти-С5 терапии. Выявленные случаи тромбозов до начала терапии подчеркивают важность своевременной диагностики и экстренного начала ингибиции комплемента для минимизации риска повторных тромбозов и смерти. Случаи тромбозов, документированные у 5 пациентов в период терапии ингибиторами С5, указывают на необходимость более тщательного мониторинга и возможной дополнительной антитромботической профилактики у пациентов с высоким риском, а также поиска альтернативных причин тромбозов, в том числе опухолевых заболеваний.

Еще одним важным аспектом является доступность лечения и приверженность пациентов: почти 19% пациентов, которым была назначена анти-С5 терапия, не начали лечение, в том числе 4 пациента (13,8%) по причине отказа от терапии. Такие показатели подчеркивают необходимость улучшения коммуникации между врачом и пациентом и разработки образовательных программ, направленных на повышение информированности о заболевании и его терапии как для врачей, так и для пациентов.

Ограничения исследования

Полученные данные необходимо интерпретировать с учетом некоторых ограничений, связанных с ретроспективным наблюдательным дизайном анализа, в котором использовались данные, извлеченные из доступной документации. Дополнительными ограничениями являются: неравномерное включение пациентов центрами (от 1 до 16), что может отражать разную экспертизу и возможности мониторинга; небольшой размер группы равулизумаба (n=12), что ограничивает обобщаемость результатов; значительное число пропущенных данных по ретикулоцитам, билирубину, пробе Кумбса, что могло повлиять на оценку частоты внесосудистого гемолиза.

Заключение

Результаты исследования RADAR-PNH подтверждают, что, несмотря на активное использование ингибиторов комплемента С5, значительная доля пациентов с ПНГ в России сохраняет субоптимальный гематологический ответ, трансфузионную зависимость и подверженность прорывному гемолизу. Особую обеспокоенность вызывает низкая частота или документация регулярного лабораторного мониторинга, что ограничивает возможности оценки и коррекции терапии. Сравнение с международными исследованиями и данными крупных федеральных центров России указывает на сопоставимые уровни ответа на анти-С5 терапию, но выявляет более выраженные проблемы в диагностике внесосудистого гемолиза и в маршрутизации пациентов. Таким образом, для улучшения прогноза и качества жизни пациентов с ПНГ, необходима дальнейшая стандартизация протоколов диагностики и мониторинга заболевания, а также коррекция терапевтических подходов, включая применение новых ингибиторов компонентов системы комплемента.

 

 

 

 

 

About the authors

B. A. Bakirov

Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3297-1608
Russian Federation, 3 Lenina St., Ufa, 450008

G. P. Dimov

Chelyabinsk City Clinical Hospital No. 1, Holder of the "Order of the Red Banner of Labor"

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5576-1961
Russian Federation, 16 Vorovskogo St., Chelyabinsk 454048

A. A. Shutylev

Perm Regional Clinical Hospital, Holder of the "Order of the Badge of Honor"

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2859-4229
Russian Federation, 85 Pushkina St., Perm, 614990

Y. P. Martynova

Clinical Oncological Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar Region

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-2045-7026
Russian Federation, 146 Dimitrova St., Krasnodar, 350040

A. V. Novitskiy

City Hospital No. 15, Saint Petersburg

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-8455-9145
Russian Federation, 4 Avangardnaya St., Saint Petersburg, 198205

S. V. Voloshin

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1784-0375
Russian Federation, Lit. A, Build. 2, 45 Lunacharskogo Prospekt, Saint Petersburg, 194291

T. N. Babaeva

Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2708-1133
Russian Federation, 52 Krasny Prospekt, Novosibirsk, 630091

N. R. Solovkova

Irkutsk Regional Clinical Hospital, Holder of the "Order of the Badge of Honor"

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-8283-6210
Russian Federation, 100 Yubileyny, Irkutsk, 664049

O. E. Ochirova

Republican Clinical Hospital named after N. A. Semashko, Ministry of Health of the Republic of Buryatia

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0145-3226
Russian Federation, 12 Pavlova St., Ulan-Ude, 670031

O. E. Danilova

Samara State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4322-0447
Russian Federation, 89 Chapaevskaya St., Samara, 443099

V. I. Bakhtina

Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6465-9942
Russian Federation, 3A Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk, 660022

N. G. Ipatova

First Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of Republic of Udmurtia

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-7449-3930
Russian Federation, 57 Votkinskoye Shosse St., Izhevsk, 426039

A. A. Kuchin

Republican Hospital named after V. A. Baranov

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1201-7622
Russian Federation, 3 Pirogova St., Petrozavodsk, 185002

M. A. Kunst

Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan

Author for correspondence.
Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9721-8262
Russian Federation, 138 Orenburgsky Trakt, Kazan, 420064

E. A. Borisenkova

Kaluga Regional Clinical Hospital

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1309-8935
Russian Federation, 1 Vishnevskogo St., Kaluga, 248007

S. V. Samarina

Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion, Federal Medical and Biological Agency

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8639-719X
Russian Federation, 72 Krasnoarmeyskaya St., Kirov, 610027

O. A. Leshina

Volgograd Regional Clinical Hospital No. 1

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6887-5263
Russian Federation, 13 Angarskaya St., Volgograd, 400081

S. A. Volkova

MEDIS

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6476-7281
Russian Federation, 4A Tropinina St., Nizhny Novgorod, 603137

N. Y. Zhazhelo

Komi Republican Oncological Dispensary

Email: kunstma@mail.ru
Russian Federation, 46 Nyuvchimskoe Shosse, Krasnozatonsky, Syktyvkar, 167904

N. B. Bulieva

Balticmed Clinic

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4824-9484
Russian Federation, 63a Krasnaya St., Kaliningrad, 236022

K. P. Novoselov

Novgorod Regional Clinical Hospital

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6265-8340
Russian Federation, 14 Pavla Levitta St., Veliky Novgorod, 173000

A. D. Kulagin

Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: kunstma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136
Russian Federation, 12 Rentgena St., Saint Petersburg, 197022

References

Supplementary files