Modern indications for stem cell transplantation in primary diagnosed pediatric acute lymphoblastic leukemia

Full Text

Введение

Современные риск-адаптированные программы лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей и подростков позволяют достичь впечатляющих результатов: 7-летняя общая выживаемость (ОВ) больных, в соответствии с данными группы BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), составляет 91 ± 1 % [1]. Подобные успехи оказались возможными за счет уточнения факторов прогноза при ОЛЛ и разработки дифференцированной терапии. Так, к факторам неблагоприятного прогноза следует относить возраст больных младше 1 года, обнаружение транслокаций t(4;11)(q21;q23), t(9;22)(q34.1;q11.2), гиподиплоидного клона лейкемических бластных клеток, Т-линейный иммунофенотип ОЛЛ, плохой ответ на 8, 15 и 33-й дни лечения [2].

Совершенствование методов оценки полноты ремиссии позволило ввести термин минимальной остаточной (определяемой) болезни (МОБ) – минимально определяемой популяции лейкемических клеток, которые находятся за пределами чувствительности светооптического уровня диагностики. Определить остаточную популяцию опухолевых клеток возможно методами полимеразной цепной реакции и / или проточной цитофлуориметрии [3]. Оценка МОБ стала самостоятельным фактором прогноза при ОЛЛ у взрослых и детей [4].

По мере появления новых критериев оценки полноты ремиссии, расширения наших знаний о роли МОБ как на этапе индукции ремиссии, так и при проведении консолидации, внедрения таргетных препаратов в реальную клиническую практику изменялись критерии групп риска и совершенствовались подходы к терапии ОЛЛ. Соответственно, менялись и показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для консолидации ремиссии у больных группы высокого риска. Выполнение трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток не улучшило прогноз при ОЛЛ, поэтому для пациентов с ОЛЛ группы высокого риска методом выбора является трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [5, 6].

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями Минздрава России по лечению ОЛЛ у детей, при проведении протокола ALL IC-BFM 2002 алло-ТГСК от полностью совместимого по HLA-системе родственного донора показана больным группы высокого риска в первой полной ремиссии. Показания к алло-ТГСК в рамках протокола ALL IC-BFM 2002 приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Показания к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в первой ремиссии острого лимфобластного лейкоза (протокол ALL IC-BFM 2002)

Table 1. Indications for allogeneic hematopoietic stem cells transplantation in the first remission of acute lymphoblastic leukemia (protocol ALL IC-BFM 2002)

Показания Indications	Родственный полностью совместимый донор Compatible related donor
Отсутствие ремиссии на 33-й день No remission on day 33	+
Плохой ответ на преднизолон: Poor prednisone response: + Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз + T-cell acute lymphoblastic leukemia + про-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз + pro-B acute lymphoblastic leukemia + лейкоцитоз >100 × 109 / л + leukocytosis >100 × 109 / L + t(9;22) или BCR::ABL + t(9;22) or BCR::ABL + t(4;11) или MLL::AF4 + t(4;11) or MLL::AF4	+   +   +   +   +
Хороший ответ на преднизолон + t(9;22) или BCR::ABL Good prednisone response + t(9;22) or BCR::ABL	+
Группа высокого риска + М3-ответ на 15-й день High-risk group + M3 response on day 15	+

 

Следовательно, критерии группы высокого риска в сочетании с М3-ответом (>25 % бластных клеток в костном мозге) на 15-й день терапии; плохой ответ на преднизолон (>1000 бластных клеток в 1 мкл крови) на 8-й день терапии в сочетании с Т- или про-В-иммунофенотипом ОЛЛ, гиперлейкоцитозом, наличием транслокаций t(9;22)(q34.1;q11.2), t(4;11)(q21;q23) или химерных транскриптов BCR::ABL, MLL::AF4 являются показаниями к алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора. Но и при хорошем ответе на преднизолон в сочетании с t(9;22)(q34.1;q11.2) или обнаружением BCR::ABL показано проведение алло-ТГСК.

Длительное время факторами, ограничивающими проведение алло-ТГСК от неродственного или частично совместимого донора, были высокая посттрансплантационная летальность и фатальное течение реакции «трансплантат против хозяина». По мере совершенствования сопроводительной терапии, появления новых методов лечения данной реакции результаты алло-ТГСК улучшаются и возможности ее проведения от частично совместимого донора расширяются. В связи с тем что число родственных полностью совместимых доноров ограничено, все больше трансплантаций проводятся от гаплоидентичного донора [6, 7]. В протоколе ALL IC-BFM 2009 рассматриваются возможности трансплантации от частично совместимого донора на усмотрение трансплантационного центра с учетом опыта проведения данного метода лечения.

Показания к алло-ТГСК в протоколе ALL IC-BFM 2009 изменились, поскольку риск-стратифицирующие критерии стали включать уровень МОБ на 15-й день лечения, а цитогенетические критерии плохого прогноза были дополнены вариантом В-клеточного ОЛЛ с гиподиплоидией (табл. 2).

 

Таблица 2. Показания к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в первой ремиссии острого лимфобластного лейкоза (протокол ALL IC-BFM 2009)

Table 2. Indications for allogeneic hematopoietic stem cells transplantation in the first remission of acute lymphoblastic leukemia (protocol ALL IC-BFM 2009)

Показания Indications	Родственный полностью совместимый донор* Compatible related donor*
Отсутствие ремиссии на 33-й день No remission on day 33	+
Гиподиплоидия (<44 хромосом) Hypodiploidy (<44 chromosomes)	+
Плохой ответ на преднизолон: Poor prednisone response: + Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз + T-cell acute lymphoblastic leukemia + про-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз + pro-B acute lymphoblastic leukemia + лейкоцитоз >100 × 109 / л + leukocytosis >100 × 109 / L + t(9;22) или BCR::ABL + t(9;22) or BCR::ABL + t(4;11) или MLL::AF4** + t(4;11) or MLL::AF4**	+   +   +   +   +
Хороший ответ на преднизолон + t(9;22) или BCR::ABL Good prednisone response + t(9;22) or BCR::ABL	+
Группа высокого риска + М3-ответ на 15-й день*** High-risk group + M3 response on day 15***	+

*С возможностью проведения алло-ТГСК от частично совместимого донора (по решению трансплантационного центра). **Только для больных 1-го года жизни. ***Только М3-ответ на 15-й день терапии при отсутствии других (в том числе цитогенетических) критериев группы высокого риска не является показанием к алло-ТГСК. Именно сочетание М3-ответа на 15-й день лечения и других факторов прогноза, на основании которых больной стратифицирован в группу высокого риска, является показанием к алло-ТГСК.

*With the possibility of allo-HSCT from a partially compatible donor (at the decision of the transplant center). **Only for patients under 1 year of age. ***An M3 response on day 15 of therapy, in the absence of other high-risk criteria (including cytogenetic ones), is not an indication for allo-HSCT. Only a combination of M3 response on the 15^th day of treatment and other prognostic factors, based on which the patient is stratified into a high-risk group, is an indication for allo-HSCT.

 

Дальнейшее изменение показаний к алло-ТГСК шло параллельно с появлением новых вариантов ОЛЛ. Так, в 2009 г. описан вариант ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников – ЕТР-ОЛЛ, а позднее – nearЕТР, которые характеризуются плохим прогнозом. Улучшить показатели выживаемости больных ЕТР-ОЛЛ стало возможным благодаря консолидации ремиссии за счет алло-ТГСК [8].

Вариантом ОЛЛ, при котором с учетом современных возможностей терапии удалось улучшить показатели многолетней выживаемости, стал Ph-позитивный и BCR::ABL1-подобный ОЛЛ. Ингибиторы тирозинкиназ (иматиниба мезилат, дазатиниб) существенно улучшили показатели многолетней ОВ больных и заставили пересмотреть показания к алло-ТГСК. Если ранее обнаружение t(9;22)(q34.1;q11.2) или BCR::ABL либо характеристик BCR::ABL1-подобного ОЛЛ было абсолютным показанием к алло-ТГСК, то в настоящее время с учетом возможностей ингибиторов тирозинкиназ данные цитогенетические факторы неблагоприятного прогноза только в сочетании с инициальным гиперлейкоцитозом, плохим ответом на терапию преднизолоном и персистенцией МОБ на постиндукционном этапе лечения делают целесообразным выполнение алло-ТГСК.

Анализируя современные рекомендации ведущих исследовательских групп по показаниям к алло-ТГСК в первой полной ремиссии больных ОЛЛ группы высокого риска, следует отметить, что Т-линейный иммунофенотип, обнаружение транслокации t(9;22)(q34.1;q11.2), ETP-ОЛЛ и персистенция МОБ на постиндукционном этапе терапии являются факторами плохого прогноза и требуют консолидации полной ремиссии за счет алло-ТГСК. Особенно важно, что наличие транслокации t(4;11)(q21;q23) не является показанием для алло-ТГСК, а только в сочетании с другими факторами неблагоприятного прогноза (возраст младше 1 года, персистенция МОБ на 33-й и / или 78-й день терапии) требует ее проведения.

Несмотря на разную продолжительность терапии индукции, методы и сроки оценки МОБ, ведущие исследовательские группы по лечению ОЛЛ у детей едины в том, что неудовлетворительный ответ на индукционном этапе лечения, наличие неблагоприятных хромосомных аберраций и персистенция МОБ на 33-й и / или 78-й день являются неоспоримыми показаниями к алло-ТГСК при ОЛЛ (табл. 3).

 

Таблица 3. Показания к трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в первой ремиссии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) с учетом статуса минимальной остаточной болезни (МОБ) (рекомендации ведущих исследовательских групп) [7, 9]

Table 3. Indications for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in first remission of acute lymphoblastic leukemia (ALL) considering the minimal residual disease (MRD) level (recommendations of leading research groups) [7, 9]

Исследовательская группа Research group	Показания Indications
AIEOP / BFM (Италия / Германия) AIEOP / BFM (Italy / Germany)	Неудовлетворительный (>5 % бластных клеток в костном мозге) ответ на 33-й день индукции ремиссии; гиподиплоидный (<46) набор хромосом, наличие транслокации t(4;11)(q21;q23) или t(9;22)(q34.1;q11.2) в сочетании с МОБ-положительным статусом на 33-й или 78-й день терапии; Т-клеточный ОЛЛ при плохом ответе на преднизолон и МОБ ≥10–3 на 78-й день терапии (или если МОБ не исследована); МОБ ≥10–3 на 78-й день терапии Unsatisfactory response (>5 % blast cells in the bone marrow) on day 33 of induction; hypodiploidy (<46 chromosome); t(4;11)(q21;q23) or t(9;22)(q34.1;q11.2) in combination with MRD-positive status on day 33 or day 78 of therapy; T-cell ALL with poor prednisone response and MRD ≥10–3 on day 78 of therapy (or if MRD is not tested); MRD ≥10–3 on day 78 of therapy
St. Jude (США) St. Jude (USA)	Неудовлетворительный (>5 % бластных клеток в костном мозге) ответ на 33-й день индукции ремиссии; гиподиплоидный (<44) набор хромосом, наличие транслокации t(4;11)(q21;q23) или t(9;22)(q34.1;q11.2) в сочетании с МОБ-положительным статусом на 33-й или 78-й день терапии; Т-клеточный ОЛЛ при плохом ответе на преднизолон и МОБ ≥10–3 на 78-й день терапии (или если МОБ не исследована); МОБ ≥10–3 на 78-й день терапии Unsatisfactory response (>5 % blast cells in the bone marrow) on day 33 of induction; hypodiploidy (<44 chromosome); t(4;11)(q21;q23) or t(9;22)(q34.1;q11.2) in combination with MRD-positive status on day 33 or day 78 of therapy; T-cell ALL with poor prednisone response and MRD ≥10–3 on day 78 of therapy (or if MRD is not tested); MRD ≥10–3 on day 78 of therapy
СОG (США) COG (USA)	Неудовлетворительный (МОБ ≥5 %) ответ на 42-й день индукции ремиссии; Т-клеточный ОЛЛ; МОБ ≥10–3 на 14-й неделе индукции ремиссии; появление лейкемических бластных клеток в любом количестве на любом этапе терапии Unsatisfactory response (MRD ≥5 %) on day 42 of induction; T-cell ALL; MRD ≥10–3 on week 14 of induction; appearance of leukemic blast cells in any quantity at any stage of therapy

 

Гиподиплоидный набор хромосом (<46) в лейкемических бластных клетках – независимый фактор неблагоприятного прогноза. Чем меньше хромосом, тем хуже прогноз при ОЛЛ. Так, при 44 хромосомах показатель 8-летней ОВ составил 69 ± 6,7 %, а при 40–43 хромосомах у больных впервые диагностированным ОЛЛ – 50 ± 17,7 % [10]. С учетом неблагоприятного прогностического значения гиподиплоидного набора хромосом исследовательские группы рассматривают разные показания к алло-ТГСК в зависимости от числа хромосом при ОЛЛ с гиподиплоидией: группы AIEOP / BFM обозначают в качестве показания к алло-ТГСК число хромосом <46, тогда как исследовательская группа госпиталя St. Jude – <44 (см. табл. 3).

Оценка МОБ на этапе индукции – еще один независимый фактор прогноза при лечении ОЛЛ. Не случайно именно уровень МОБ на 15-й день терапии позволяет рестратифицировать пациентов на более интенсивную ветвь программного лечения в соответствии с протоколом ALL IC-BFM 2009. Результаты дальнейших исследований показали, что уровень МОБ на постиндукционном этапе лечения статистически значимо коррелирует с прогнозом, поэтому при персистенции МОБ на этапе консолидации ремиссии вероятность развития рецидива статистически значимо выше [4]. Данный факт нашел отражение в показаниях к алло-ТГСК, когда персистенция МОБ на постиндукционном этапе лечения (42-й, 78-й дни терапии) становится показанием к выполнению алло-ТГСК (см. табл. 3).

Обсуждение

Детальный анализ факторов неблагоприятного прогноза при ОЛЛ и оценка соматического статуса пациента позволяют наиболее рационально подойти к решению вопроса консолидации первой полной ремиссии с применением такого метода, как алло-ТГСК. В настоящее время стратификация больных впервые диагностированным ОЛЛ в группу высокого риска уже не является абсолютным показанием к алло-ТГСК в первой полной ремиссии. Только наличие дополнительных факторов неблагоприятного прогноза (цитогенетические и молекулярно-биологические аберрации, плохой ответ на преднизолон, персистенция МОБ на постиндукционном этапе лечения) служат обоснованием для консолидации ремиссии с применением алло-ТГСК.

Изменился взгляд и на выбор донора. Благодаря совершенствованию сопроводительной терапии в посттрансплантационном периоде, для достижения наилучших результатов все чаще проводят трансплантации от гаплоидентичного донора. По мере модификации терапевтических подходов к лечению ОЛЛ, включения в 1-ю линию терапии блинатумомаба, инотузумаба озогамицина показания к алло-ТГСК будут меняться [11]. Так, включение иматиниба мезилата и дазатиниба в протоколы лечения больных В-ОЛЛ с транслокацией t(9;22)(q34.1;q11.2) / BCR::ABL1 позволило достичь показателей выживаемости, сопоставимых с таковыми при проведении алло-ТГСК [12]. Но результаты дальнейшего анализа показали, что персистенция МОБ на этапе консолидации ремиссии (особенно в сочетании с инициальным лейкоцитозом) у таких больных все-таки требует проведения алло-ТГСК для достижения наилучших результатов.

Заключение

Используемые протоколы лечения ОЛЛ у детей и подростков являются дифференцированными и высокоэффективными. Cтратификация больного в группу высокого риска не является абсолютным показанием к алло-ТГСК. Все большее внимание уделяется цитогенетическим и молекулярно-биологическим характеристикам лейкемического клона и ответу на терапию. Персистенция МОБ на постиндукционном этапе лечения во многом определяет показания к алло-ТГСК. Активное включение таргетных и иммунных препаратов в протоколы терапии впервые диагностированного ОЛЛ, а также клеточных методов лечения приведет к дальнейшему пересмотру и уточнению показаний к алло-ТГСК.

About the authors

Timur T. Valiev

Pediatric Oncology and Hematology Research Institute, N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: timurvaliev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1469-2365

MD, DSc (Med.), Professor, Head of the Department of Pediatric Oncology and Hematology (Chemotherapy of Hemoblastoses), Professor of the Pediatric Oncology Department

Russian Federation, 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

References

Supplementary files