Bridging therapy prior to CAR-T in non-Hodgkin lymphomas: rationale and impact on outcomes

R. R. Abdurashidova; Абдурашидова Р. Р.; Ya. K. Mangasarova; Мангасарова Я. К.; A. A. Sadreeva; Садреева А. А.; K. A. Akezheva; Акежева К. А.; D. S. Belkina; Белкина Д. С.; A. V. Bogolyubova; Боголюбова А. В.; Olga A. Aleshina; Алешина Ольга Александровна

doi:10.17650/1818-8346-2025-20-4-63-75

Bridging therapy prior to CAR-T in non-Hodgkin lymphomas: rationale and impact on outcomes

Authors: Abdurashidova R.R.¹, Mangasarova Y.K.¹, Sadreeva A.A.¹, Akezheva K.A.¹, Belkina D.S.¹, Bogolyubova A.V.¹, Aleshina O.A.¹
Affiliations:
1. National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia
Issue: Vol 20, No 4 (2025)
Pages: 63-75
Section: HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION
Published: 10.12.2025
URL: https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/1069
DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2025-20-4-63-75
ID: 1069

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

In patients with aggressive, rapidly progressive B-cell non-Hodgkin lymphomas (NHL), the waiting window between leukapheresis and infusion of chimeric antigen receptor (CAR) T-cells carries a risk of clinical deterioration, disease progression, and dropout from therapy. Bridging therapy (BT) aims to maintain disease control until infusion and to reduce tumor burden – factors that are both associated with improved outcomes after CAR T-cell therapy. Despite the wide range of approaches used (radiation therapy, polatuzumab-based regimens, bispecific antibodies, Bruton’s tyrosine kinase inhibitors, and glucocorticoids), BT is prescribed at the discretion of the attending physician.

Aim – to systematize available data on the efficacy and safety of different BT options and to assess their impact on outcomes of CAR T-cell therapy in non-Hodgkin lymphomas.

Bridging therapy is defined as any antitumor therapy administered after leukapheresis and before lymphodepletion with the goal of stabilizing disease or reducing tumor burden prior to CAR T-cell infusion.

Keywords

bridging therapy, CAR T-cell therapy, non-Hodgkin lymphoma, relapse, refractory disease, polatuzumab vedotin, bispecific antibody, radiation therapy, Bruton’s tyrosine kinase inhibitor

Full Text

Введение

Современные достижения в лечении неходжкинских лимфом (НХЛ) у взрослых во многом стали возможны благодаря интеграции педиатрических протоколов в реальную клиническую практику [1, 2]. Риск-адаптированный принцип интенсивных блоковых схем позволил достичь показателя выживаемости больных лимфомой Беркитта в 88 % [3]. Тем не менее рецидивы и рефрактерные формы (р / р) НХЛ представляют собой нерешенную терапевтическую проблему, при которой применение всего арсенала таргетных и трансплантационных методов оказывается неэффективным [4, 5].

Терапия с применением T-клеток с химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T) постепенно становится стандартом лечения р / р В-клеточных НХЛ, расширяя терапевтические возможности для пациентов с неблагоприятным прогнозом, особенно при неэффективности 1 и более предшествующих линий терапии [6–9].

Согласно рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN), CAR-T-терапия при агрессивных крупноклеточных лимфомах – диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме (ДВКЛ), лимфоме высокой степени злокачественности, первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной крупноклеточной лимфоме и трансформированной фолликулярной лимфоме – показана со 2-й линии у пациентов с первично-рефрактерным течением заболевания или при рецидиве в течение 12 мес после 1-й линии терапии; в остальных случаях – с 3-й линии и позже. При фолликулярной лимфоме цитологических типов 1–3A CAR-T применяется с 3-й линии терапии; при мантийноклеточной лимфоме – в 3-й и более поздних линиях, как правило после ингибиторов тирозинкиназы Брутона [10, 11].

Согласно российским клиническим рекомендациям, CAR-T-терапия показана пациентам старше 18 лет с р / р формами агрессивных В-клеточных лимфом после неэффективности как минимум 2 линий системной терапии [12]. У больных с мутацией TP53 и первичной рефрактерностью допускается более раннее использование – в составе 2-й линии [12]. Для фолликулярной лимфомы CAR-T рекомендуется как минимум после 2 линий системной терапии [13, 14]. При мантийноклеточной лимфоме CAR-T рассматривается в рецидиве / после 2 и более линий, но для подгруппы высокого риска с мутацией TP53 допустима консолидация CAR-T уже в 1-й линии [15].

Эффективность анти-CD19 CAR-T при НХЛ продемонстрирована в нескольких крупных исследованиях (табл. 1). В последние годы CAR-T-терапия активно изучается у больных, не являющихся кандидатами на трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток вследствие возраста, соматического статуса. Во 2-й линии у таких больных анти-CD19 CAR-T-клетки применялись в исследованиях ALYCANTE (аксикабтаген цилолейцел) и PILOT (лисокабтаген маралейцел) [16, 17]. Хотя результаты проведения CAR-T-терапии у пациентов с р / р НХЛ выглядят обнадеживающими даже в крайне неблагоприятных группах, данные длительного наблюдения и реальной клинической практики показывают, что более половины больных в течение 12 мес после инфузии Т-клеток нуждаются в последующей терапии, а при раннем прогрессировании после CAR-T прогноз остается неблагоприятным [18–21]. Это смещает акцент на восприятие CAR-T-терапии как планируемого этапа комбинированного лечения, а не излечивающего подхода в режиме монотерапии.

Таблица 1. Ключевые исследования CAR-T при В-клеточных неходжкинских лимфомах и использования bridge-терапии

Table 1. Key studies of CAR-T in B-cell non-Hodgkin lymphomas and the use of bridging therapy

Источник

Reference

Исследование (фаза)

Trial (phase)

Инфузия / аферез, n (%)

Infusion / apheresis, n (%)

Me времени от афереза до инфузии (диапазон), дней

Me time from apheresis to infusion (range), days

Препарат

Medicament

Bridge-терапия, %

Bridging therapy, %

Заболевание

Disease

ЧОО / ПО, %

POR / CR, %

Показатели наблюдения и выживаемости

Follow-up and survival parameters

S. S. Neelapu и соавт., 2017; 2023 [6, 28]

S. S. Neelapu et al., 2017; 2023 [6, 28]

ZUMA-1 (1 / 2)

101 / 111 (91)

28 (17–72)

axi-cel

ДВКЛ, ПМВКЛ, тФЛ

DLBCL, PMBCL, tFL

82 / 54

МеН 63,1 мес; МеОВ 25,8 мес; ОВ 5 лет – 42,6 %; ВСС 5 лет – 51 %; сохраненный ответ – 31 %

MeO 63.1 months; MeOS 25.8 months; 5 years OS – 42.6 %; 5 years DSS – 51 %; maintained response – 31 %

M. Wang и соавт., 2020; 2023; 2024 [29–31]

M. Wang et al., 2020; 2023; 2024 [29–31]

ZUMA-2 (1 / 2)

68 / 74 (92)

27 (15–134)

brexu-cel

37 (ГКС, иБTK)

37 (GCS, iBTK)

МКЛ

MCL

93 / 67

МеН 35,6 мес; МеОВ 46,6 мес; МеБПВ 25,8 мес

МеO 35.6 months; МеОS 46.6 months; МеPFS 25.8 months

S. J. Schuster и соавт., 2019; 2021 [7, 32]

S. J. Schuster et al., 2019; 2021 [7, 32]

JULIET

(2)

115 / 167 (69)

54 (30–92)

tisa-cel

92 (ПХТ¹)

92 (PCT¹)

ДВКЛ

DLBCL

53 / 45

МеН 40,3 мес; МеОВ 11,1 мес; ОВ 3 года – 36 %; МеБПВ 2,9 мес; БПВ 2 года – 33 %

MeO 40.3 months; MeOS 11.1 months; 3 years OS – 36 %; MePFS 2.9 months; 2 years PFS – 33 %

J. S. Abramson и соавт., 2020; 2024 [8, 33]

J. S. Abramson et al., 2020; 2024 [8, 33]

TRANSCEND NHL 001

269 / 344 (78)

37 (27–224)

liso-cel

59 (ПХТ²)

59 (PCT²)

ДВКЛ, HGBCL, ПМВКЛ, тФЛ, ФЛ 3Б

DLBCL, HGBCL, PMBCL, tFL, FL 3B

73 / 53

МеН 19,9 мес; МеОВ 27,3 мес; МеБПВ 6,8 мес; ОВ / БПВ / ВСС 2 года – 50,5 / 40,6 / 49,5 %

MeO 19.9 months; MeOS 27.3 months; MePFS 6.8 months; 2 years OS / PFS / DSS – 50.5 / 40.6 / 49.5 %

C. A. Jacobson и соавт., 2022; S. S. Neelapu и соавт., 2024 [34, 35]

C. A. Jacobson et al., 2022; S. S. Neelapu et al., 2024 [34, 35]

ZUMA-5 (2)

148 / 153

~28

axi-cel

4 (ПХТ³)

4 (PCT³)

ФЛ (n = 124); ЛМЗ (n = 24)

FL (n = 124); MZL (n = 24)

92 / 74

МеН 41,7 мес (ФЛ) / 31,8 мес (ЛМЗ); МеБСВ 40,2 мес; БСВ 3 года – 54 %; МеОВ н. д.; ОВ 3 года – 75 %

MeO 41.7 months (FL) / 31.8 months (MZL); MeEFS 40.2 months; 3 years EFS – 54 %; MeOS n. a.; 3 years OS – 75 %

N. H. Fowler и соавт., 2022; M. Dreyling и соавт., 2024 [36, 37]

N. H. Fowler et al., 2022; M. Dreyling et al., 2024 [36, 37]

ELARA (2)

97 / 98 (99)

39 (27–145)

tisa-cel

45 (ПХТ⁴)

45 (PCT⁴)

ФЛ

86 / 69

МеН 29 мес; МеОВ н. д.; ОВ 2 года – 87,7 %; МеБПВ н. д.; БПВ 2 года – 57,4 %

MeO 29 months; MeOS n. a.; 2 years OS – 87.7 %; MePFS n. a.; 2 years PFS – 57.4 %

F. L. Locke и соавт., 2022 [38]

F. L. Locke et al., 2022 [38]

ZUMA-7 (3)

170 / 180 (94)

29 (27–34)

axi-cel

36 (ГКС)

36 (GCS)

ДВКЛ (n = 359: axi-cel – 180; ПХТ – 179)

DLBCL (n = 359: axi-cel – 180; PCT – 179)

83 / 65

50 / 32

МеН 24,9 мес (p <0,05); axi-cel: ОВ 3 года – 61 %; МеБCВ 8,3 мес; БСВ 2 года – 41 %; ПХТ: ОВ 3 года – 52 %; МеБCВ 2 мес; БСВ 2 года – 16 %

MeO 24.9 months (p <0.05); axi-cel: 3-year OS – 61 %; MeEFS 8.3 months; 2-year EFS – 41 %; PCT: 3-year OS – 52 %; MeEFS 2 months; 2-year EFS – 16 %

F. Morschhauser и соавт., 2024 [39]

F. Morschhauser et al., 2024 [39]

TRANSCEND FL (2)

130 / 139 (94)

49 (41–55)

liso-cel

38 (ПХТ5)

38 (PCT5)

ФЛ

97 / 94

МеН 18,9 мес; МеОВ н. д.; ОВ 1 год – 93 %; МеБПВ н. д.; БПВ 1 год – 83 %

MeO 18.9 months; MeOS n. a.; 1 year OS – 93 %; MePFS n. a.; 1 year PFS – 83 %

M. Kamdar и соавт., 2022; 2025; J. S. Abramson и соавт., 2023 [40–42]

M. Kamdar et al., 2022; 2025; J. S. Abramson et al., 2023 [40–42]

TRANSFORM (3)

89 / 92 (97)

36 (25–91)

liso-cel

63 (ПХТ6)

63 (PCT6)

ДВКЛ (n = 184: liso-cel – 92; ПХТ – 92)

DLBCL (n = 184: liso-cel – 92; PCT – 92)

87 / 74 vs 49 / 43

МеН 33,9 мес (p <0,05); liso-cel: MeОВ: н. д.; МеБПВ: н. д.; ОВ 3 года – 63 %; БПВ 3 года – 51 %; ПХТ: MeОВ н. д.; МеБПВ 6,2 мес; ОВ 3 года – 52 %; БПВ 3 года – 26,5 % (66 % получили liso-cel)

MeO 33.9 months (p <0.05); liso-cel: MeOS: n. a.; MePFS: n. a.; 3-year OS – 63 %; 3-year PFS – 51 %; PCT: MeOS n. a.; MePFS 6.2 months; 3-year OS – 52 %; 3-year PFS – 26.5 % (66 % received liso-cel)

M. R. Bishop и соавт., 2022 [24]

M. R. Bishop et al., 2022 [24]

BELINDA (3)

155 / 162 (96)

52 (31–135)

tisa-cel

83 (ПХТ7)

83 (PCT7)

ДВКЛ, ПМВКЛ, тФЛ (n = 322: tisa-cel – 162; ПХТ – 160)

DLBCL, PMBCL, tFL (n = 322: tisa-cel – 162; PCT – 160)

46 / 28 vs 43 / 27

МеН 10 мес; MeОВ н. д.; MeБСВ 3 мес в обеих группах (ОР 1,07 (95 % ДИ 0,82–1,40); p = 0,61) (50,6 % из группы ПХТ в дальнейшем перешли на tisa-cel)

MeO 10 months; MeOS n. a.; MePFS 3 months in both groups (HR 1.07 (95 % CI 0.82–1.40); p = 0.61) (50.6 % of the PCT group subsequently switched to tisa-cel)

Примечание. Ме – медиана; ЧОО – частичный объективный ответ; ПО – полный ответ; axi-cel (axicabtagene ciloleucel) – аксикабтаген цилолейцел; tisa-cel (tisagenlecleucel) – тисагенлеклейцел; liso-cel (lisocabtagene maraleucel) – лисокабтаген маралейцел; brexu-cel (brexucabtagene autoleucel) – брексукабтаген аутолейцел; ГКС – глюкокортикостероид; иБТК – ингибитор тирозинкиназы Брутона; ПХТ – полихимиотерапия; ПХТ¹ – комбинации ритуксимаба, гемцитабина, этопозида, глюкокортикостероидов, цисплатина, цитарабина, ибрутиниба, леналидомида; ПХТ² – комбинации ритуксимаба, гемцитабина, оксалиплатина, глюкокортикостероидов, бендамустина, леналидомида, брентуксимаба ведотина, ибрутиниба; ПХТ³ – комбинации глюкокортикостероидов, ритуксимаба, бендамустина, этопозида, ифосфамида, карбоплатина, митоксантрона, циклофосфамида, флударабина, ибрутиниба; ПХТ⁴ – ритуксимаб, глюкокортикостероиды, гемцитабин, оксалиплатин, этопозид, циклофосфамид, винкристин, бендамустин, облучение; ПХТ⁵ – ритуксимаб + гемцитабин + оксалиплатин; ПХТ⁶ – R-ICE, R-DHAP, R-GDP; ПХТ⁷ – R-ICE, R-DHAP, R-GDP, R-GemOx; ДВКЛ – диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома; ПМВКЛ – первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома; тФЛ – трансформированная фолликулярная лимфома; МКЛ – мантийноклеточная лимфома; HGBCL – В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности; ФЛ 3Б – фолликулярная лимфома цитологического типа 3Б; ФЛ – фолликулярная лимфома; ЛМЗ – лимфома маргинальной зоны; МеН – медиана наблюдения; ОВ – общая выживаемость; ВСС – выживаемость, специфичная для заболевания, исключая случаи смерти, не связанные с прогрессированием заболевания; БПВ – беспрогрессивная выживаемость; БСВ – бессобытийная выживаемость; н. д. – не достигнута; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал.

Note. Me – median; POR – partial objective response; CR – complete response; axi-cel – axicabtagene ciloleucel; tisa-cel – tisagenlecleucel; liso-cel – lisocabtagene maraleucel; brexu-cel – brexucabtagene autoleucel; GCS – glucocorticosteroid; iBTK – Bruton tyrosine kinase inhibitor; PCT – polychemotherapy; PCT¹ – combinations of rituximab, gemcitabine, etoposide, glucocorticosteroids, cisplatin, cytarabine, ibrutinib, lenalidomide; PCT² – combinations of rituximab, gemcitabine, oxaliplatin, glucocorticosteroids, bendamustine, lenalidomide, brentuximab vedotin, ibrutinib; PCT³ – combinations of glucocorticosteroids, rituximab, bendamustine, etoposide, ifosfamide, carboplatin, mitoxantrone, cyclophosphamide, fludarabine, ibrutinib; PCT⁴ – rituximab, glucocorticosteroids, gemcitabine, oxaliplatin, etoposide, cyclophosphamide, vincristine, bendamustine, radiation therapy; PCT⁵ – rituximab + gemcitabine + oxaliplatin; PCT⁶ – R-ICE, R-DHAP, R-GDP; PCT⁷ – R-ICE, R-DHAP, R-GDP, R-GemOx; DLBCL – diffuse large B-cell lymphoma; PMBCL – primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma; tFL – transformed follicular lymphoma; MCL – mantle cell lymphoma; HGBCL – high-grade B-cell lymphoma; FL 3B – follicular lymphoma, cytologic type 3B; FL – follicular lymphoma; MZL – marginal zone lymphoma; MeO – median follow-up; OS – overall survival; DSS – disease-specific survival, excluding deaths not related to disease progression; PFS – progression-free survival; EFS – event-free survival; n. a. – not achieved; HR – hazard ratio; CI – confidence interval.

Один из способов повысить полноту и длительность ответов на CAR-T-терапию – проведение bridge-терапии (ВТ) в интервале между лейкоцитаферезом и лимфодеплецией, направленной на достижение полного или частичного ответа до инфузии CAR-T-клеток [22]. Однако подходы к использованию ВТ дискуссионны и не стандартизированы. В крупных исследованиях условия применения ВТ существенно различались: от полного запрета до использования различных схем, в том числе многокомпонентных (см. табл. 1).

В отличие от традиционных схем лечения, CAR-T-терапия характеризуется сложной логистикой и многоэтапностью: проведение лейкоцитафереза с заготовкой аутологичных Т-клеток, их ex vivo генетическая модификация и экспансия, формуляция препарата, а также последующая лимфодеплетирующая химиотерапия перед инфузией (рис. 1). Производство CAR-T-препарата требует значительного времени, особенно при использовании коммерческих платформ, где время от лейкоцитафереза до введения клеточного продукта (от вены к вене) аутологичных CAR-T-клеток даже в рамках клинических исследований занимает 3–5 нед (см. табл. 1) [23]. В этот промежуток ВТ может быть необходима для контроля опухоли, лечения и профилактики осложнений заболевания. Так, в исследовании BELINDA медианное время от лейкоцитафереза до инфузии клеточного продукта составило 52 дня; при этом 25,9 % пациентов не получили препарат, в том числе вследствие прогрессирования заболевания и ухудшения состояния [24]. Реальные клинические данные показывают сопоставимые потери: 10–20 % кандидатов на CAR-T-терапию не достигают инфузии преимущественно из-за клинического ухудшения на фоне прогрессирования [25, 26]. Кроме ВТ, сокращению таких потерь может способствовать децентрализованное производство CAR-T-клеток непосредственно в медицинском учреждении, где проводится терапия, позволяющее упростить логистику и сократить время от лейкоцитафереза до введения готового препарата [27].

Рис. 1. Этапы проведения CAR-T-терапии (схема создана с использованием сервиса BioRender.com)

Fig. 1. Stages of CAR-T therapy (diagram created using the BioRender.com service)

Таким образом, ВТ перед проведением CAR-T-терапии решает 2 ключевые задачи. Во-первых, у пациентов с агрессивными и быстро прогрессирующими В-клеточными НХЛ она обеспечивает терапевтическое окно, необходимое для завершения производства клеточного продукта и подготовки к инфузии. Во-вторых, ВТ способствует снижению опухолевой массы, что, в свою очередь, может повысить эффективность CAR-T-клеточной терапии.

В международной клинической практике ВТ рассматривается как неотъемлемый этап лечения при применении коммерческих CAR-T-препаратов. Согласно данным NCCN, ВТ проводится по клиническим показаниям на этапе ожидания / производства CAR-T. Рекомендуется проведение 1–2 циклов одной из системных программ, включающих DHA-платину ± ритуксимаб, GDP ± ритуксимаб, GemOx ± ритуксимаб, ICE ± ритуксимаб, полатузумаб ведотин ± ритуксимаб ± бендамустин; в отдельных случаях может рассматриваться локальная лучевая терапия (ЛТ) [10]. В рекомендациях Европейского общества трансплантации крови и костного мозга и Европейской гематологической ассоциации подчеркивается необходимость планирования ВТ в тесном взаимодействии с центром, осуществляющим проведение CAR-T-терапии, особенно в случаях значительного временно́го интервала между лейкоцитаферезом и инфузией клеток [43]. Рекомендовано начинать ВТ после лейкоцитафереза; при этом большинство протоколов не допускают ее проведение в течение 2 нед до лимфодеплеции, чтобы обеспечить адекватное гематологическое восстановление и избежать возможного угнетающего влияния цитостатиков на количество и функциональную активность Т-клеток [44]. В российских клинических рекомендациях допускается использование ЛТ в качестве ВТ для контроля заболевания до инфузии CAR-T-клеток [12].

Как в клинических исследованиях, так и в реальной практике отсутствуют единые стандарты проведения ВТ. Решение о ее назначении, как правило, принимается индивидуально лечащим врачом. При этом существуют различия в критериях отбора пациентов, частоте применения, выборе режимов и определении оптимального тайминга относительно лейкоцитафереза и лимфодеплетирующей терапии. Такая вариабельность затрудняет прямое сопоставление результатов исследований и формирование унифицированных рекомендаций.

В настоящем обзоре представлены и систематизированы доступные данные об эффективности и безопасности ВТ, обсуждаются критерии отбора пациентов с НХЛ, а также рассматриваются основные типы ВТ и принципы их выбора.

Безопасность и эффективность bridge-терапии

Варианты ВТ включают ЛТ, иммуно-, химио- и / или таргетную терапию, а также их комбинации. Выбор режима ВТ не стандартизирован и, как правило, определяется индивидуально с учетом времени до инфузии CAR-T-клеток, скорости прогрессирования заболевания, тяжести состояния пациента и предшествующей терапии. Также важно учитывать риск цитопении и инфекционных осложнений на фоне ВТ, которые могут отсрочить начало лимфодеплеции или инфузии CAR-T-клеток.

В ретроспективном исследовании 2023 г. (n = 375) показано, что проведение ВТ безопасно, а достижение частичного или полного ответа на ее этапе ассоциировано со снижением риска прогрессирования / смерти после анти-CD19 CAR-T на 42 % [22]. Результаты некоторых других работ не столь однозначны. В ретроспективном исследовании с участием когорты пациентов с р / р ДВКЛ, получавших аксикабтаген цилолейцел (n = 276), ВТ на основе химиотерапии (платино- / гемцитабинсодержащие режимы), ассоциировано со значительно худшими показателями общей выживаемости (ОВ) по сравнению с таковыми у пациентов, не получавших ВТ (p = 0,001) [45]. Сходные результаты получены в другой многоцентровой когорте, получавшей аксикабтаген цилолейцел (n = 148) [46]. Однако при прямом сравнении групп следует помнить, что пациенты с изначально неблагоприятным прогнозом чаще получали ВТ, что могло повлиять на интерпретацию результатов [45, 46]. Противоречивость данных подчеркивает сложность оценки роли ВТ, что свидетельствует о необходимости ее дальнейшего изучения в рамках стандартизированных проспективных исследований.

Накопленные данные ретроспективных и многоцентровых когорт показывают, что ключевыми детерминантами благоприятных исходов после CAR-T являются достижение частичного или полного ответа к моменту лимфодеплеции и соблюдение оптимального тайминга, тогда как вид ВТ имеет второстепенное значение и должен определяться с учетом нозологической формы, опухолевой нагрузки и переносимости терапии [22, 47].

Лучевая терапия

Лучевая терапия в качестве ВТ позволяет быстро уменьшить объем опухолевой массы, облегчить симптомы заболевания или снизить угрозу органной дисфункции, включая компрессию жизненно важных структур [48]. Помимо прямого цитотоксического эффекта, ЛТ может повышать иммуногенность опухоли путем усиления презентации антигенов, а также ремоделирования опухолевого микроокружения, что может способствовать последующему Т-клеточному ответу [49, 50]. Выбор дозы и режима фракционирования определяется индивидуально с учетом локализации поражения, вовлечения костного мозга и ожидаемых сроков начала лимфодеплеции. Ключевые принципы включают минимизацию облучения костномозговых пространств и избегание режимов, вызывающих длительную миелосупрессию [43].

В многоцентровом исследовании ILROG (n = 172), включившем больных ДВКЛ (n = 122), трансформированной фолликулярной лимфомой (n = 32), первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной крупноклеточной лимфомой (n = 13), мантийноклеточной лимфомой (n = 3), ДВКЛ, богатой Т-клетками (n = 1), лимфомой Беркитта (n = 1), применение ЛТ сопровождалось приемлемым профилем безопасности (токсичность ЛТ ≥III степени – 2 %) и ожидаемой частотой иммунных осложнений после инфузии CAR-T (синдром выброса цитокинов ≥III степени – 9 %; нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными клетками, ≥III степени – 24 %). При медиане наблюдения 31,3 мес 2-летние беспрогрессивная выживаемость (БПВ) и ОВ составили 38 и 53 % соответственно [51]. Ключевым наблюдением стала ассоциация облучения всех метаболически активных очагов и / или нормализация уровня лактатдегидрогеназы после ЛТ с более благоприятными онкологическими исходами, что поддерживает стратегию максимальной циторедукции при допустимом риске миелосупрессии [51]. В одноцентровых исследованиях продемонстрированы сходные результаты. При включении когорты больных с bulky и распространенными стадиями проведение ЛТ на все очаги поражения ассоциировалось с улучшением показателей выживаемости по сравнению с фокальной ЛТ при сохранении низкого уровня токсичности. При этом показатели ответа на CAR-T сопоставимы с ожидаемыми для соответствующей когорты и примененного клеточного продукта [52, 53].

Системная терапия

Платино- / гемцитабинсодержащие режимы (ICE, DHA / DHAP, GDP, GemOx и др.) остаются наиболее распространенным системным подходом при ДВКЛ / лимфоме высокой степени злокачественности / трансформированной фолликулярной лимфоме и обеспечивают быстрое снижение опухолевой массы; они разрешены в ключевых исследованиях в качестве 2-й линии терапии (см. табл. 1) [8, 24, 36, 40]. Однако их использование часто сопровождается выраженной миелосупрессией и инфекционными осложнениями, что может задержать начало лимфодеплеции [46, 47, 54]. Кроме того, многие пациенты, направленные на CAR-T-терапию, ранее уже получали аналогичные схемы без стойкого эффекта, что ставит под сомнение целесообразность их повторного применения.

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона, прежде всего ибрутиниб, занимают важное место в качестве системной ВТ, особенно при мантийноклеточной лимфоме и non-GCB ДВКЛ [29, 55–57]. Доклинические и трансляционные данные свидетельствуют, что ибрутиниб положительно влияет на Т-клетки, улучшая свойства итогового CAR-T-продукта. При хроническом лимфолейкозе терапия ибрутинибом до лейкоцитафереза привела к уменьшению признаков истощения Т-клеток и повышению их способности к пролиферации и цитотоксичности [58]. Добавление ибрутиниба в культуру клеток при получении CAR-T ex vivo также способствовало экспансии клеток и снижало их уровень истощения [59]. В проспективных клинических исследованиях комбинация анти-CD19 CAR-T с ибрутинибом демонстрировала приемлемый профиль безопасности и признаки фармакологической синергии – более выраженную экспансию и персистенцию CAR-T-клеток. Это подтверждает рациональность применения ибрутиниба в качестве ВТ при лимфомах, чувствительных к терапии ингибиторами тирозинкиназы Брутона [57, 60].

Антитело-конъюгат полатузумаб ведотин, нацеленный на CD79b, демонстрирует быстрые и клинически значимые ответы у больных р / р ДВКЛ, поэтому применяется как ВТ перед инфузией CAR-T-клеток, как правило в составе режима Pola-R с добавлением или исключением бендамустина [61–63]. В исследованиях, в которых оценивалась эффективность полатузумабсодержащих режимов ВТ, отмечены достижение ответа после 1–2 циклов терапии и успешное проведение последующей CAR-T-терапии [64, 65]. Ключевой нюанс – влияние бендамустина на качество Т-клеточного пула. В современных обзорах по подготовке к CAR-T подчеркивается, что бендамустин может ухудшать функциональные характеристики T-клеток, поэтому его не рекомендуют применять перед лейкоцитаферезом [10, 66]. Это подтверждено результатами многоцентрового исследования, в котором применение бендамустина в течение <9 мес до лейкоцитафереза у больных р / р ДВКЛ ассоциировалось с худшими исходами после анти-CD19 CAR-T-терапии [67]. В то же время применение бендамустина после лейкоцитафереза (n = 243) не оказало отрицательного влияния на эффективность CAR-T: 12-месячные ОВ / БПВ и экспансия CAR-T-клеток были сопоставимы с контрольными группами [68].

Иммунотерапевтические препараты потенциально способны обеспечить значимый противоопухолевый ответ при существенно меньшей миелосупрессии по сравнению с химиотерапией. Накопленные клинические данные свидетельствуют, что предшествующее лечение биспецифическими антителами CD20×CD3 не снижает эффективность последующей CD19-направленной CAR-T-терапии [69, 70]. Зарегистрированы проспективные исследования по применению биспецифических антител в качестве монотерапии или в составе комбинированной ВТ с химиопрепаратами и / или полатузумабом ведотином при НХЛ (PORTAL (NCT06071871), Glofit-CART (NCT06567366)). Предварительные результаты подтверждают осуществимость такого подхода и управляемый профиль токсичности [71].

С биологической точки зрения остается открытым вопрос, влияет ли экспозиция CD20×CD3-биспецифических антител в окне между лейкоцитаферезом и инфузией на эффективность последующей CAR-T-терапии. Данные при ДВКЛ пока ограничены, а выводы преимущественно основаны на ретроспективных клинико-корреляционных сериях. Более детально эта тема изучена при множественной миеломе, где ВТ биспецифическими антителами до анти-BCMA CAR-T изучена подробнее. Результаты исследований показали, что применение анти-BCMA биспецифических антител до инфузии анти-BCMA CAR-T-клеток позволяет удерживать контроль заболевания и, несмотря на сдвиги в субпопуляционном составе CD4⁺ / CD8⁺ T-клеток, не ухудшает их цитотоксический потенциал [72, 73]. В отличие от множественной миеломы, при ДВКЛ мишени терапии различаются (CD20 и CD19), что теоретически снижает риск антигенной конкуренции, однако требует отдельного подтверждения в будущих проспективных исследованиях.

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ингибиторы PD-1 / PD-L1) не рекомендуется использовать в качестве ВТ [74]. В частности, назначение дурвалумаба до инфузии CAR-T сопровождалось ранним повышением уровня растворимого PD-L1, что in vitro приводило к дозозависимому угнетению эффекторной функции CAR-T-клеток, а in vivo коррелировало с замедленной экспансией CAR-T-клеток и снижением концентраций провоспалительных цитокинов в крови, что ассоциировалось с меньшей эффективностью CAR-T-терапии [75]. В то же время после инфузии CAR-T-клеток блокада PD-1 / PD-L1 может быть безопасной и теоретически способной усилить противоопухолевый ответ, однако опубликованные результаты остаются разнородными, а убедительных данных об улучшении исходов пока нет [76, 77].

Остается спорным вопрос о целесообразности назначения иммунной ВТ, направленной на тот же антиген, что и предстоящая CAR-Т. В исследовании LOTIS-2 и ряде когорт часть пациентов после терапии лонкастуксимабом тезирином (анти-CD19 антитело-конъюгат) успешно получила последующую CD19-направленную CAR-T-терапию и достигла клинических ответов [78]. Инициированы проспективные исследования, в которых напрямую оценивается применение лонкастуксимаба с ритуксимабом в качестве ВТ перед анти-CD19 CAR-T (CORAL (NCT06788964, США)). Леналидомид остается мягкой системной опцией, особенно у больных non-GCB ДВКЛ [79, 80]. Комбинация тафаситамаба с леналидомидом (L-MIND) у пациентов с р / р ДВКЛ, не являющихся кандидатами на трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, позволила достичь полного ответа в 41 % случаев, медианы БПВ и ОВ 11,6 и 33,5 мес соответственно [81]. Данные реальной практики не подтвердили опасений по поводу утраты экспрессии CD19 после терапии тафаситамабом [82, 83]. Тем не менее доказательная база в отношении использования комбинации тафаситамаба и леналидомида в качестве ВТ перед анти-CD19 CAR-T ограниченна, и проведение проспективных исследований в этой области представляется целесообразным.

Глюкокортикостероиды и малые дозы цитостатиков – еще один инструмент ВТ, позволяющий быстро купировать симптомы заболевания [84]. Такая ВТ широко используется в реальной практике как контролируемый по токсичности вариант, обеспечивающий кратковременный противоопухолевый эффект [22]. Однако длительное применение данных препаратов в высоких дозах может оказывать угнетающее воздействие на пул Т-клеток и повышать риск инфекционных осложнений, что требует умеренного применения глюкокортикостероидов в случае реальной клинической необходимости.

Заключение

Несмотря на растущее число публикаций, доказательная база применения различных вариантов ВТ остается ограниченной. Большинство работ – ретроспективные и малочисленные исследования на гетерогенных когортах пациентов с различными нозологиями, линиями терапии, статусом заболевания, типом CAR-T-препарата, тактикой ВТ и несопоставимыми конечными точками. Остается высокий риск систематических ошибок: более тяжелым пациентам чаще назначается ВТ; пациенты, не дожившие до инфузии, часто исключаются из анализа эффективности, а различия между центрами (в логистике, доступности препаратов, сроках лейкоцитафереза и лимфодеплеции) создают дополнительный селекционный эффект. Все это препятствует прямому сравнению режимов ВТ и крайне осложняет интерпретацию результатов.

Клиническая реальность такова, что потребность в ВТ возникает часто, особенно при длительном ожидании препарата после лейкоцитафереза, агрессивном и быстропрогрессирующем течении болезни, bulky с клинической картиной компрессии. Совокупность данных указывает на 2 ключевые закономерности: потребность в ВТ и отсутствие ответа на нее ассоциированы с худшими исходами после CAR-T, тогда как достижение полного / частичного ответа на этапе ВТ увеличивает БПВ / ОВ. Следовательно, если позволяет клиническая ситуация, при ожидаемом интервале от лейкоцитафереза до лимфодеплеции более 3–4 нед целесообразно рассмотреть активные и потенциально наиболее эффективные варианты ВТ. Из этого вытекает логика планирования ВТ: ее цель – быстро и безопасно взять под контроль заболевание, не создавая дополнительных рисков на этапе лимфодеплеции и инфузии CAR-T-клеток. Главное при этом – точное понимание сроков между этапами афереза, лимфодеплеции и инфузии, а также персонифицированный выбор режима ВТ с учетом нозологии, соматического статуса и истории предшествующей терапии (рис. 2).

Рис. 2. Многофакторный выбор bridge-терапии перед CAR-T: клинические факторы и варианты режимов (схема создана с использованием сервиса BioRender.com). ЛТ – лучевая терапия; ECOG – шкала оценки общего состояния Восточной кооперативной онкологической группы; ЛДГ – лактатдегидрогеназа; ГКС – глюкокортикостероид

Fig. 2. Multifactorial choice of bridging therapy before CAR-T: clinical factors and regimens (flow chart generated using BioRender.com). RT – radiation therapy; ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LDH – lactate dehydrogenase; GCS – glucocorticosteroid

Для создания оптимального алгоритма выбора ВТ требуются структурированные проспективные исследования и стандартизация отчетности. Однако уже сейчас системное планирование ВТ – один из немногих управляемых инструментов, способных улучшить результаты CAR-T терапии у больных агрессивными НХЛ.