Efficacy of second autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma

Full Text

Введение

В лечении множественной миеломы (ММ) за последние 2 десятилетия достигнуты значительные успехи, что привело к улучшению показателей общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) [1]. Внедрение в клиническую практику новых таргетных лекарственных препаратов (ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты и моноклональные антитела), выполнение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в качестве терапевтического стандарта обеспечили пациентам с ММ качественную, продолжительную жизнь [2, 3].

Однако рецидивы ММ неизбежно случаются у подавляющего большинства больных. Своевременное, адекватно подобранное лечение 1-го рецидива или прогрессирования заболевания может обеспечить глубокий и продолжительный ответ. При выборе тактики терапии необходимо учитывать многие факторы, связанные как с предыдущим лечением, так и с проявлениями заболевания и состоянием самого пациента. Важное значение имеют схема индукционной терапии, глубина и продолжительность достигнутого противоопухолевого ответа, наличие первичной ауто-ТГСК в анамнезе, агрессивное течение рецидива, а также возраст пациента и сопутствующие заболевания.

Большинство пациентов уже на этапе индукционной терапии получают 3-препаратные схемы, включающие 1 (VCD, VMP, PAD) или 2 (VRD, Dara-Rd, Dara-VD) таргетных препарата. В качестве 1-й линии терапии зарегистрированы и 4-компонентные схемы (Dara-VMP). В связи с этим при лечении 1-го рецидива ММ крайне важным является определение рефрактерности опухоли к применявшимся ранее лекарственным препаратам [4].

Одной из наиболее эффективных схем терапии 1-го рецидива ММ является даратумумаб с леналидомидом и дексаметазоном (Dara-Rd): медиана ВБП достигла 44,5 мес [5]. При использовании даратумумаба с бортезомибом и дексаметазоном (Dara-Vd) медиана ВБП составила 16,7 мес [6].

В качестве других оптимальных вариантов лечения 1-го рецидива / прогрессирования ММ рассматриваются схемы, включающие карфилзомиб, иксазомиб или элотузумаб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном. Медиана ВБП после лечения по этим схемам составляла 26,1; 20,6 и 19,4 мес соответственно [7–9].

В случае документированной рефрактерности опухоли к леналидомиду в тактику терапии 1-го рецидива ММ включаются схемы, содержащие анти-CD38 моноклональные антитела и помалидомид. М. А. Dimopoulos и соавт. исследовали эффективность схемы даратумумаба с помалидомидом и дексаметазоном в качестве терапии 1-го рецидива ММ [10]. Медиана ВБП составила 12,4 мес.

В исследовании CANDOR фазы III изучена эффективность карфилзомиба в сочетании с даратумумабом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ [11]. Медиана ВБП при использовании данной 3-препаратной комбинации оказалась более оптимистичной и составила 28,6 мес.

Применение повторной ауто-ТГСК при 1-м рецидиве ММ является объектом многих, преимущественно ретроспективных, одноцентровых работ. В публикациях прошлого десятилетия (2011–2015) представлены результаты исследования эффективности повторных ауто-ТГСК в качестве терапии спасения при 1-м рецидиве. Авторы сообщали о возможности достижения полной и очень хорошей частичной ремиссии заболевания у 22–48 % больных, медиана ВБП составляла 8,5–15,2 мес [12–15].

В многоцентровом открытом исследовании фазы III BSBMT / UKMF Myeloma X, проводившемся с участием 51 центра Великобритании, 174 пациента в период 1-го рецидива ММ были случайным образом распределены на группы в зависимости от консолидации реиндукционной терапии: либо высокая доза мелфалана с последующим выполнением повторной ауто-ТГСК (n = 89), либо пероральный еженедельный прием циклофосфамида (n = 85) [16]. По результатам работы группа больных с повторной ауто-ТГСК продемонстрировала преимущество в показателях ВБП: медиана 19 мес против 11 мес (р <0,05).

В исследовании N. Yadav и соавт. представлены результаты 15-летнего ретроспективного анализа эффективности повторной ауто-ТГСК при рефрактерно-рецидивирующей ММ после первичной ауто-ТГСК [17]. Авторы подтвердили преимущество повторной ауто-ТГСК перед тактикой традиционной терапии спасения. В группе пациентов, получавших только специфическую терапию противомиеломными препаратами, медиана ВБП составила 14 мес, в то время как после повторной ауто-ТГСК медиана ВБП не достигнута в течение 40 мес (р = 0,025).

В работе С. Lemieux и соавт. доказано превосходство выполнения повторной ауто-ТГСК при лечении 1-го рецидива ММ по сравнению с трансплантацией после 2-го или более позднего рецидива: медиана ВБП составила 33 мес против 22 мес (p = 0,003) [18]. Кроме того, авторы указывали на значение продолжительности 1-й ремиссии. Так, при длительности ВБП более 36 мес на фоне предшествующей терапии наблюдали наилучшие показатели ВБП: медиана 30 мес против 16 мес в случае ВБП менее 36 мес (p = 0,01).

L. Garderet и соавт. также изучали эффективность повторной ауто-ТГСК при лечении 1-го рецидива заболевания в зависимости от длительности ремиссии после первичной ауто-ТГСК [19]. Медиана времени наблюдения составила 61 мес. При длительности ВБП после первичной ауто-ТГСК менее 18 мес медиана ВБП не превышала 8 мес, а при ВБП после первичной ауто-ТГСК 18–36 мес ВБП была равна 14 мес (р <0,05).

Во всех международных рекомендациях (ASTCT, EBMT, BMT CTN, IMWG, EHA-ESMO) к критериям включения повторной ауто-ТГСК в тактику терапии рецидивирующей ММ относятся выполнение ауто-ТГСК на этапе индукционной терапии ММ; в качестве 2-й линии терапии – при достижении ремиссии на реиндукционном этапе; при длительности ремиссии после первичной ауто-ТГСК более 18 / 36 мес [20, 21].

Поскольку повторная ауто-ТГСК рассматривается целесообразным и эффективным методом лечения 1-го рецидива ММ, отмечается важное значение адекватного сбора CD34⁺-клеток во время их первоначальной мобилизации в количестве, достаточном для выполнения 2 и, возможно, даже 3 ауто-ТГСК [22]. В исследовании Myeloma X зафиксирована вероятность неудачи при ремобилизации CD34⁺-клеток во время рецидива: необходимое количество кроветворных клеток не удалось заготовить у 33 % изначально зарегистрированных пациентов, в результате чего они не были включены в рандомизацию [16].

Аналогичные проблемы отмечены в работе I. Pusic и соавт. [23]. Частота неэффективной ремобилизации CD34⁺-клеток в их наблюдениях достигала 30 %.

Ряд работ посвящен изучению частоты и характера осложнений после первичной и повторной ауто-ТГСК. В исследовании W. I. Gonsalves и соавт. приводятся данные о сходном течении раннего посттрансплантационного периода: медиана времени до восстановления нейтрофилов составила 13 дней после обеих трансплантаций, а тромбоцитов – 15 и 16 дней соответственно [24].

В работе J. A. Burzynski и соавт. восстановление лейкоцитов зафиксировано на 10-й день как после первичной, так и после повторной ауто-ТГСК, однако разница медианы времени восстановления тромбоцитов составила 2 дня (12 против 14) [25]. Также подчеркивается одинаковая частота негематологических осложнений после первичной и повторной ауто-ТГСК [26].

Цель исследования – изучение эффективности повторной ауто-ТГСК при лечении 1-го рецидива ММ, определение прогностических факторов, влияющих на ВБП и ОВ больных после повторной ауто-ТГСК, а также сравнение течения раннего посттрансплантационного периода после первичной и повторной ауто-ТГСК.

Материалы и методы

В период 2008–2024 гг. в отделении высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов НМИЦ гематологии 23 пациентам (13 мужчин и 10 женщин) выполнены первичная ауто-ТГСК в качестве консолидации индукционной терапии и повторная ауто-ТГСК на этапе лечения 1-го рецидива ММ. Медиана возраста на момент выполнения первичной ауто-ТГСК составила 52 (37–64) года, на момент повторной ауто-ТГСК – 56 (41–66) лет.

В 1-й линии терапии первичная ауто-ТГСК однократно выполнена 18 пациентам, тандемно – 5. Поддерживающую терапию после первичной ауто-ТГСК проводили только у 11 пациентов, при этом на длительность ВБП после первичной ауто-ТГКС в нашем исследовании она значимо не повлияла. Повторная ауто-ТГСК в качестве лечения иммунохимического рецидива проведена у 11 больных, клинического – у 12. При клиническом варианте рецидива в 10 случаях, помимо повышения содержания плазматических клеток в костном мозге и парапротеина в сыворотке крови или моче, отмечали увеличение размеров или появление новых плазмоцитом / остеодеструкций, а в 2 случаях – миеломную нефропатию. Подробная клиническая характеристика больных ММ представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика больных множественной миеломой, включенных в исследование (n = 23)

Table 1. Clinical characteristics of multiple myeloma patients included in the study (n = 23)

Параметр Parameter	Число больных Number of patients	Диапазон значений (медиана) Values range (median)
Ауто-ТГСК в 1-й линии терапии: Auto-HSCT in the 1st line of therapy: Однократная single тандемная tandem	18   5	–
Противоопухолевый ответ через 100 дней после первичной ауто-ТГСК: Antitumor response 100 days after primary auto-HSCT: полная ремиссия complete remission очень хорошая частичная ремиссия very good partial remission частичная ремиссия partial remission	18   4   1	–
Поддерживающая терапия после первичной ауто-ТГСК в течение 12 мес: Maintenance therapy after primary auto-HSCT during 12 months: Бортезомиб bortezomib леналидомид lenalidomide не проводили not performed	5   6   12	–
Время от первичной ауто-ТГСК до рецидива / прогрессирования заболевания, мес: Time from primary auto-HSCT to disease relapse / progression, months: менее 18 less than 18 более 18 more than 18 менее 36 less than 36 более 36 more than 36	4   19   12   11	8–86 (33)
Вариант рецидива: Relapse type: Иммунохимический immunochemical клинический clinical	11   12	–
Противорецидивная терапия: Relapse therapy: 1 линия 1 line 2 линии 2 lines	16   7	–
Время от первичной ауто-ТГСК до повторной, мес Time from primary auto-HSCT to second, months	–	13–108 (57)
Противоопухолевый ответ перед повторной ауто-ТГСК: Antitumor response before second auto-HSCT: полная ремиссия complete remission очень хорошая частичная ремиссия very good partial remission частичная ремиссия partial remission	10   9   4	–
Режим кондиционирования при повторной ауто-ТГСК: Conditioning regimen for second auto-HSCT: мелфалан 140 мг / м2 melphalan 140 mg / m2 мелфалан 200 мг / м2 melphalan 200 mg / m2	1   22	–
Количество перелитых CD34+-клеток при повторной ауто-ТГСК, ×106 / кг Number of transfused CD34+ cells during second auto-HSCT, ×106/ kg	–	2,61–10,2 (4,7)
Противоопухолевый ответ через 100 дней после повторной ауто-ТГСК: Antitumor response 100 days after second auto-HSCT: полная ремиссия complete remission очень хорошая частичная ремиссия very good partial remission частичная ремиссия partial remission не оценен (ранние сроки ауто-ТГСК) not assessed (early post-transplant period)	13   5   2   3	–
Поддерживающая терапия после повторной ауто-ТГСК в течение 12 мес: Maintenance therapy after second auto-HSCT during 12 months: Бортезомиб bortezomib леналидомид lenalidomide даратумумаб daratumumab не проводили not performed	2   7   2   12	–
Время от повторной ауто-ТГСК до рецидива / прогрессирования заболевания, мес Time from second auto-HSCT to disease relapse / progression, months	–	2–95 (26)

Примечание. Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Note. Auto-HSCT – autologous hematopoietic stem cell transplantation.

 

Для повторной ауто-ТГСК в 21 случае использовали криоконсервированные CD34⁺-клетки, заготовленные ранее, перед выполнением первичной трансплантации. Ремобилизацию стволовых кроветворных клеток проводили 2 пациентам по схеме циклофосфамид 4 г / м² + гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 5 мкг / кг; количество заготовленных CD34⁺-клеток составило 5,22 и 8,45 × 10⁶ / кг. Время хранения клеток до выполнения первичной ауто-ТГСК составило 1–8 мес (медиана 3 мес), повторной – 2–115 мес (медиана 61 мес).

Цитогенетический профиль в дебюте / рецидиве ММ исследован лишь у 4 пациентов, поскольку в представленный период этот тест не использовали рутинно.

Эффективность повторной ауто-ТГСК оценивали по показателям ВБП от дня повторной ауто-ТГСК до подтверждения рецидива / прогрессирования ММ или даты последнего контакта с пациентом и ОВ от даты повторной ауто-ТГСК до смерти пациента от любой причины или даты последнего контакта с больным. Кроме того, при анализе результатов учитывали ВБП от первичной ауто-ТГСК до первого рецидива / прогрессирования заболевания.

Сопоставлены частота и характер инфекционных осложнений, а также сроки восстановления показателей лейкоцитов (≥1 × 10⁹ / л) и тромбоцитов (≥50 × 10⁹ / л без трансфузионной поддержки) после первичной и повторной ауто-ТГСК.

Статистический анализ

Расчеты проводили с использованием Microsoft Excel 7.0 и статистического пакета SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, США). ВБП и ОВ оценивали методом Каплана–Майера; для оценки различий между группами использовали log-rank-тест, который проверяет гипотезу о равенстве кривых выживаемости. Для анализа влияния факторов на выживаемость применена однофакторная модель пропорциональных рисков Кокса. Результаты считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Длительность наблюдения за пациентами от момента диагностики ММ составила 63–190 мес (медиана 149 мес), время наблюдения после повторной ауто-ТГСК – 2–95 мес (медиана 75 мес). Ремиссия заболевания сохранялась у 10 (43 %) больных, прогрессирование / рецидив ММ документированы у 13 (57 %) пациентов. На момент анализа результатов живы 17 (74 %) пациентов, умерли 6 пациентов, 5 из которых – от прогрессирования ММ, 1 – от осложнений COVID-19.

Эффективность повторной ауто-ТГСК в первую очередь оценивалась по показателям ВБП после повторной трансплантации, медиана которой составила 26 мес (рис. 1). Каждый 5-й (21 %) больной был жив более 4 лет без признаков прогрессирования заболевания и без специфической терапии.

 

Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования больных множественной миеломой после повторной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК)

Fig. 1. Progression-free survival of multiple myeloma patients from the date of second autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT)

 

Нами проведен анализ возможного влияния на показатели ВБП после повторной ауто-ТГСК таких параметров, как возраст в момент рецидива, число первичных ауто-ТГСК (однократная против тандемной), длительность гематологического ответа после первичной ауто-ТГСК (менее 18 мес против более 18 мес; менее 36 мес против более 36 мес) и глубина противоопухолевого ответа, документированная перед повторной ауто-ТГСК и через 100 дней после ее выполнения (полная ремиссия против очень хорошей частичной ремиссии + частичной ремиссии), вариант рецидива (иммунохимический против клинического), число линий терапии при лечении рецидива ММ, применение поддерживающей терапии после повторной ауто-ТГСК. Ввиду малого объема выборки использовалась однофакторная модель Кокса для каждого признака независимо (табл. 2).

 

Таблица 2. Зависимость выживаемости без прогрессирования (ВБП) после повторной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) от исследуемых клинических параметров

Table 2. Dependence of progression-free survival (PFS) after second autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) on the clinical parameters studied

Параметр Parameter	Отношение рисков Hazard ratio	95 % доверительный интервал 95 % confidence interval	pχ2
Возраст в момент рецидива Age at relapse	2,4	0,7–7,7	0,2
Число первичных ауто-ТГСК Number of primary auto-HSCT	0,2	0,03–1,6	0,1
Противоопухолевый ответ перед повторной ауто-ТГСК Antitumor response before second auto-HSCT	1,2	0,4–3,6	0,8
Противоопухолевый ответ через 100 дней после повторной ауто-ТГСК Antitumor response 100 days after second auto-HSCT	0,8	0,2–2,6	0,7
Длительность ВБП после первичной ауто-ТГСК 18 мес PFS duration 18 months after primary auto-HSCT	0,04	0,004–0,35	0,004
Длительность ВБП после первичной ауто-ТГСК 36 мес PFS duration 36 months after primary auto-HSCT	0,35	0,1–1,3	0,1
Вариант рецидива Relapse type	0,6	0,2–1,8	0,3
Число линий терапии при лечении рецидива множественной миеломы Number of therapy lines in the treatment of relapsed multiple myeloma	0,4	0,1–2	0,3
Применение поддерживающей терапии после повторной ауто-ТГСК Use of maintenance therapy after second auto-HSCT	1,3	0,4–4,5	0,6

 

Статистически значимая зависимость ВБП после повторной ауто-ТГСК обнаружена только для параметра «длительность гематологического ответа после первичной ауто-ТГСК более 18 мес»: отношение рисков 0,04; 95 % доверительный интервал 0,004–0,35; pχ² = 0,004.

Далее иллюстрирована зависимость ВБП после повторной ауто-ТГСК от некоторых признаков методом Каплана–Майера (значимость log-rank-теста).

Результаты анализа подтвердили зависимость эффективности повторной ауто-ТГСК от длительности гематологического ответа после первичной ауто-ТГСК (рис. 2). Так, показатели ВБП были статистически значимо выше у больных группы с 1-й ремиссией более 18 мес по сравнению со 2-й группой (менее 18 мес) (медиана 32 мес против 9 мес; p <0,01).

 

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) больных множественной миеломой после повторной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в зависимости от длительности гематологического ответа после первичной ауто-ТГСК: а – более или менее 18 мес; б – более или менее 36 мес

Fig. 2. Progression-free survival (PFS) of multiple myeloma patients from the date of second autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) depending on the duration of hematologic response after primary auto-HSCT: a – more than 18 or less than 18 months, б – more than 36 or less than 36 months

 

При сопоставлении длительности ВБП после повторной ауто-ТГСК в зависимости от продолжительности периода ВБП после первичной ауто-ТГСК менее или более 36 мес не удалось подтвердить статистически значимых различий, однако четко прослеживалась тенденция к наилучшим результатам в случае длительности гематологического ответа после первичной ауто-ТГСК, превышающей 3-летний период (медиана 34 мес против 25 мес; p = 0,1).

По данным анализа зависимости ВБП после повторной ауто-ТГСК от глубины противоопухолевого ответа как перед выполнением повторной ауто-ТГСК, так и через 100 дней после нее не установлено статистически значимых различий (рис. 3). Возможно, это объясняется малым числом больных, включенных в исследование, поскольку отмечена некоторая тенденция к увеличению времени без прогрессирования заболевания в случае достижения полной ремиссии как перед повторной ауто-ТГСК (медиана 34 мес против 25 мес; p = 0,7), так и в результате ее выполнения (медиана 32 мес против 25 мес; p = 0,68).

 

Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования больных множественной миеломой после даты повторной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в зависимости от глубины противоопухолевого ответа (полная ремиссия (ПР) против очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР) + частичной ремиссии (ЧР)): а – противоопухолевый ответ перед выполнением повторной ауто-ТГСК; б – противоопухолевый ответ после выполнения повторной ауто-ТГСК

Fig. 3. Progression-free survival of multiple myeloma patients from the date of second autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) depending on the depth of anti-tumor response (complete remission (CR) vs very good partial remission (VGPR) + partial remission (PR)): a – anti-tumor response before second auto-HSCT; б – anti-tumor response after second auto-HSCT

 

При оценке ОВ больных после повторной ауто-ТГСК отмечены весьма оптимистичные результаты: медиана ОВ после повторной ауто-ТГСК составила 75 мес, при этом 3-летняя выживаемость достигала 82 %, а 6-летняя – 70 % (рис. 4).

 

Рис. 4. Общая выживаемость больных множественной миеломой после даты выполнения повторной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК)

Fig. 4. Overall survival of multiple myeloma patients from the date of second autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT)

 

При сопоставлении параметров ОВ после повторной ауто-ТГСК в зависимости от глубины противоопухолевого ответа после первичной или повторной ауто-ТГСК, как и от длительности гематологического ответа, не выявлено значимых различий. С наибольшей вероятностью достижение высоких значений ОВ обусловлено эффективным контролем рецидива ММ после повторной ауто-ТГСК. Современные препараты в рамках многокомпонентной терапии нивелировали прогностическую значимость исследованных нами параметров, существенно влияя на клинический исход.

Далее нами были сопоставлены некоторые характеристики раннего посттрансплантационного периода после первичной и повторной ауто-ТГСК.

Длительность миелотоксического агранулоцитоза после первичной ауто-ТГСК составляла 6–21 день при медиане 11 дней. Восстановление количества лейкоцитов ≥1 × 10⁹ / л отмечено на 10–24-й дни (медиана 15 дней) после ауто-ТГСК; тромбоцитов ≥50 × 10⁹ / л – на 11–24-й дни (медиана 15 дней).

После повторной ауто-ТГСК период миелотоксического агранулоцитоза составил 7–19 дней при идентичной медиане 11 дней, при этом количество лейкоцитов превысило 1 × 10⁹ / л на 10–23-й дни после ауто-ТГСК (медиана 14 дней). Количество тромбоцитов ≥50 × 10⁹ / л отмечено на 10–26-й дни (медиана 15 дней), за исключением 1 пациента, у которого глубокая тромбоцитопения сохранялась в течение 6 мес после повторной ауто-ТГСК.

При сопоставлении сроков восстановления показателей гемограммы после первичной и повторной ауто-ТГСК у каждого пациента выявлено полное соответствие, т. е. наиболее продолжительный период цитопении наблюдался у одних и тех же больных как после первичной, так и после повторной ауто-ТГСК.

Длительность миелотоксического агранулоцитоза не зависела от сроков хранения криоконсервированных CD34⁺-клеток и количества перелитых CD34⁺-клеток при повторной ауто-ТГСК.

Период миелотоксического агранулоцитоза сопровождался различными инфекционными осложнениями (табл. 3). Среди наиболее тяжелых осложнений отмечалась инфекция кровотока: после первичной ауто-ТГСК – у 4 (17 %) пациентов, после повторной – у 6 (26 %). После первичной ауто-ТГСК при микробиологическом исследовании крови на стерильность на фоне фебрильной лихорадки в 75 % случаев выявлены грамположительные возбудители (Staphylococcus epidermidis (n = 2); Streptococcus pneumoniae (n = 1)), в 25 % – грамотрицательные (Escherichia coli (n = 1)).

 

Таблица 3. Результаты сопоставления осложнений раннего посттрансплантационного периода после первичной и повторной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК)

Table 3. Comparison of complications in the early post-transplant period after primary and second autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT)

Характер осложнений в раннем посттрансплантационном периоде, возбудители инфекции Complications in the early post-transplant period, infectious agents	Частота развития осложнений, n (%) Frequency of complications, n (%)
	после первичной ауто-ТГСК (n = 23) after primary auto-HSCT (n = 23)	после повторной ауто-ТГСК (n = 23) after second auto-HSCT (n = 23)
Инфекция кровотока Bloodstream infection	4 (17)	6 (26)
Грамположительные микроорганизмы: Gram-positive microorganisms: S. epidermidis S. pneumoniaе S. aureus	3 (13)   2 (9) 1 (4) 0	4 (17)   1 (4) 2 (9) 1 (4)
Грамотрицательные микроорганизмы: Gram-negative microorganisms: E. coli без бета-лактамаз расширенного спектра E. coli without extended spectrum beta-lactamases M. catarrhalis K. pneumoniae с продукцией карбапенемаз K. pneumoniae with carbapenemase production	1 (4)   1 (4)   0 0	2 (9)   0   1 (4) 1 (4)
Пневмония: Pneumonia: бронхоальвеолярный лаваж не проводили bronchoalveolar lavage not performed бронхоальвеолярный лаваж проведен: bronchoalveolar lavage performed: ДНК Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma pneumoniае DNA нет микроорганизмов no microorganisms	2 (9)   0   2 (9)   0   2 (9)	6 (26)   3 (13)   3 (13)   1 (4)   2 (9)
Herpes simplex 1-го, 2-го типов Herpes simplex types 1, 2	2 (9)	1 (4)
Кандидоз пищевода (Candida albicans) Esophageal candidiasis (Candida albicans)	0	2 (9)
Мукозит ротовой полости: Oral mucositis: III–IV степени III–IV degrees	23 (100)   10 (44)	23 (100)   5 (22)
Некротическая энтеропатия Necrotic enteropathy	16 (70)	19 (83)
Гидраденит Hidradenitis	3 (13)	0

 

После повторной ауто-ТГСК данное осложнение повторилось у тех же больных (n = 4), однако возбудители были иными: в 67 % случаев – грамположительные микроорганизмы (S. epidermidis (n = 1); S. aureus (n = 2); S. pneumoniae (n = 1)), в 33 % – грамотрицательные (Moraxella catarrhalis (n = 1; Klebsiella pneumoniae (n = 1)). У 1 из 23 пациентов после обеих трансплантаций идентифицирован один и тот же возбудитель (S. epidermidis).

Пневмония после повторной ауто-ТГСК диагностирована у 6 (26 %) больных, причем у 2 пациентов данное осложнение отмечено и после первичной ауто-ТГСК (возбудитель идентифицировать не удалось).

Наиболее частым осложнением раннего посттрансплантационного периода являлся мукозит ротовой полости разной степени тяжести. Продолжительность течения мукозита составила 7–9 дней (медиана 8 дней) как после первичной, так и после повторной ауто-ТГСК. Однако при повторной ауто-ТГСК мукозиты III–IV степеней развивались реже (22 % против 44 %), вероятно, за счет проведения оральной криотерапии во время введения высоких доз мелфалана [27].

Частота развития некротической энтеропатии после обеих трансплантаций была практически одинаковой: 70 % пациентов после первичной ауто-ТГСК и 83 % после повторной. После восстановления показателей гемограммы клинические проявления мукозита ротовой полости и некротической энтеропатии полностью регрессировали.

Летальность, связанная с ауто-ТГСК, отсутствовала.

Случаев присоединения вторых опухолей, в том числе гематологических (миелодиспластические новообразования, острый миелоидный лейкоз и др.), за период наблюдения у больных не выявлено.

Обсуждение

Высокодозный мелфалан с последующей ауто-ТГСК с середины 1990-х годов считается стандартом терапии 1-й линии для пациентов с ММ в возрасте до 65–70 лет. B. Barlogie и соавт. в своих ранних работах доказали, что ауто-ТГСК может не только повышать ВБП, но и достигать 80 % – вероятности 3-летней ОВ [28]. С тех пор на протяжении более 3 десятилетий ауто-ТГСК твердо сохраняет место в качестве консолидации индукционной терапии, несмотря на возможность использования новых таргетных препаратов на ранних этапах лечения ММ.

Для лечения 1-го и последующих рецидивов заболевания доступны 3- и 4-компонентные схемы, включающие препараты с различным биологическим механизмом действия. При рефрактерном течении ММ применяются CAR-T-клеточные препараты, биспецифические антитела. Тем не менее использование повторной ауто-ТГСК для закрепления противоопухолевого ответа обсуждается исследователями с точки зрения возможного терапевтического подхода у селектированной группы больных при лечении 1-го рецидива ММ [29].

В нашем исследовании изучена эффективность повторной ауто-ТГСК, выполненной через 13–108 мес (медиана 57 мес) после первичной ауто-ТГСК у 23 больных ММ. В большинстве (19 из 23) случаев повторная ауто-ТГСК применялась в качестве консолидации 2-й полной или очень хорошей частичной ремиссии.

Медиана ВБП после повторной ауто-ТГСК для всей группы больных составила 26 мес, а для пациентов с сохранявшимся противоопухолевым ответом после первичной ауто-ТГСК более 18 мес медиана ВБП достигала 32 мес. Полученные результаты оказались сопоставимы с таковыми в случае применения при лечении 1-го рецидива схем, содержащих современные препараты. Однако в клинических исследованиях по изучению эффективности терапии с таргетными препаратами длительность их применения практически равнялась длительности ВБП после повторной ауто-ТГСК, поскольку лечение проводилось до прогрессирования или его непереносимости. Такой подход сопровождался значительной финансовой токсичностью для бюджета и ограничениями для пациентов в связи с частыми посещениями медицинских учреждений. Напротив, после повторной ауто-ТГСК нашим пациентам не назначалась длительная дорогостоящая терапия, а поддерживающая терапия в случае ее назначения продолжалась в течение не более 12 мес, что обеспечивало возможность восстановления физической активности, улучшения качества жизни, возвращения к профессиональной деятельности.

В нашем исследовании не удалось подтвердить статистически значимое влияние достижения полной ремиссии заболевания перед выполнением повторной ауто-ТГСК или после нее на длительность ВБП после повторной ауто-ТГСК. Однако в работе V. H. Jimenez-Zepeda и соавт. подчеркивается, что достижение по крайней мере очень хорошей частичной ремиссии перед повторной ауто-ТГСК является наиболее важным фактором, связанным со значительным улучшением показателей ВБП и ОВ [30].

Представленная нами группа больных, безусловно, селектирована по возрасту, благоприятному соматическому статусу, достигнутому противоопухолевому ответу на реиндукционную терапию, отсутствию рефрактерности опухоли. Тем не менее весьма оптимистичные показатели ОВ после повторной ауто-ТГСК (медиана 75 мес) указывают на адекватность и целесообразность применения повторной ауто-ТГСК в качестве консолидации 2-й ремиссии ММ.

Повторная ауто-ТГСК не сопровождалась более высоким риском инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде и длительным периодом восстановления показателей гемограммы по сравнению с первичной ауто-ТГСК. По результатам нашего исследования медиана длительности миелотоксического агранулоцитоза после первичной и повторной ауто-ТГСК составила 11 дней, а медиана времени восстановления количества лейкоцитов и тромбоцитов – 14–15 дней. При этом осложнения у пациентов были сходными после обеих ауто-ТГСК, что дает возможность прогнозировать течение повторной трансплантации и разработать профилактические мероприятия. Летальность, связанная с повторной ауто-ТГСК, отсутствовала. Вторичные опухоли не отмечались.

Повторная ауто-ТГСК сопровождается кратковременной токсичностью, экономической эффективностью и высокими шансами сохранения длительной ремиссии без признаков прогрессирования заболевания и специфической терапии. Именно поэтому при обсуждении с пациентами вариантов лечения рецидива заболевания возрастает категория больных, выражающих желание провести короткий интенсивный курс в виде высокодозного мелфалана с последующей трансплантацией, нежели длительное лечение таргетными препаратами.

Заключение

При изучении публикаций, посвященных повторной ауто-ТГСК при лечении 1-го рецидива ММ, не удалось найти результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, где сравнивалась ее эффективность с современными схемами противомиеломной терапии. Крайне сложно определить контрольную группу пациентов, получавших традиционную терапию, которым по каким-либо причинам определен отвод от трансплантационного метода.

При сопоставлении любой интенсивной терапии, включающей как аутологичную, так и аллогенную трансплантацию, присутствует селекция пациентов, учитывающая как лучший, так и худший прогноз.

Тем не менее при анализе собственных результатов и данных литературы установлено, что повторная ауто-ТГСК может быть безопасно выполнена большинству больных ММ, у которых развился рецидив после первичной ауто-ТГСК. При этом важно определить факторы, которые помогли бы предсказать, какие пациенты могут получить максимальную пользу от повторной ауто-ТГСК. Вероятно, именно пациенты с продолжительным ответом после первичной ауто-ТГСК (более 18 мес) могут достичь наилучших показателей ВБП и ОВ. С другой стороны, пациенты с кратковременным противоопухолевым ответом после первичной ауто-ТГСК не должны рассматриваться для повторной ауто-ТГСК в рецидиве ММ, поскольку ее низкая эффективность не оправдает значимую токсичность высокодозного мелфалана. И, конечно же, важную роль в отборе пациентов играет наличие заготовленных криоконсервированных клеток.

About the authors

Larisa P. Mendeleeva

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: irugova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-4966-8146

MD, DSc (Med.), Professor, Head of the Management Division for Scientific and Educational Work, Head of the Division of Chemotherapy of Paraproteinemic Hemoblastosis

Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

Elmira Z. Irugova

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: irugova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-2013-9507
Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

M. V. Solovev

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: irugova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-7944-6202
Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

Maya V. Soloveva

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: solomaiia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4142-171X
Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

Galina A. Klyasova

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: irugova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0001-5973-5763

MD, DSc (Med.), Professor, Head of the Laboratory for Clinical Bacteriology, Mycology and Antimicrobial Therapy

Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

A. A. Startsev

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: irugova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-6236-7137
Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

S. E. Starchenko

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: irugova.e@blood.ru
ORCID iD: 0009-0009-0930-5699
Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

S. M. Kulikov

National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: irugova.e@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-6288-7570
Russian Federation, 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167

References

Supplementary files