Efficacy of daratumumab as monotherapy or in combination with antitumor drugs in patients with relapsed / refractory multiple myeloma depending on the previous chemotherapy lines number

Kirill A. Belousov; Белоусов Кирилл Александрович; T. A. Mitina; Митина Т. А.; E. V. Trifonova; Трифонова Е. В.; Yu. B. Chernykh; Черных Ю. Б.; S. G. Zakharov; Захаров С. Г.; E. V. Kataeva; Катаева Е. В.; L. L. Vysotskaya; Высоцкая Л. Л.; Z. M. Kharasova; Харасова З. М.; R. V. Vardanyan; Варданян Р. В.; O. P. Madzyara; Мадзяра О. П.; A. A. Voroshkevich; Ворошкевич А. А.

doi:10.17650/1818-8346-2025-20-4-14-23

Efficacy of daratumumab as monotherapy or in combination with antitumor drugs in patients with relapsed / refractory multiple myeloma depending on the previous chemotherapy lines number

Authors: Belousov K.A.¹, Mitina T.A.¹, Trifonova E.V.¹, Chernykh Y.B.¹, Zakharov S.G.¹, Kataeva E.V.¹, Vysotskaya L.L.¹, Kharasova Z.M.¹, Vardanyan R.V.¹, Madzyara O.P.¹, Voroshkevich A.A.¹
Affiliations:
1. M. F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute
Issue: Vol 20, No 4 (2025)
Pages: 14-23
Section: HEMATOLOGIC MALIGNANCIES: TREATMENT
Published: 10.12.2025
URL: https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/1064
DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2025-20-4-14-23
ID: 1064

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Aim. To evaluate and compare the efficacy of daratumumab as monotherapy and in combination with other drugs in patients with relapsed / refractory multiple myeloma depending on the previous therapy lines number.

Materials and methods. The study included 97 patients with relapsed / refractory multiple myeloma with a median age of 63 (33–79) years. Daratumumab monotherapy was administered to 71 patients, 11 patients received Dara-Rd (daratumumab + lenalidomide + dexamethasone), 10 – Dara-Pd (daratumumab + pomalidomide + dexamethasone). Dara-Kd (daratumumab + carfilzomib + dexamethasone) therapy was administered to 5 patients. Daratumumab as monotherapy was received by 21 patients in the 2^nd line of therapy, 28 in the 3^rd line, 12 in the 4^th line, and 10 in the 5^th line or more.

Results. The 2-year overall survival of 71 patients receiving daratumumab monotherapy was 71.7 %; 2-year progression-free survival was 59.5 %. Objective response, including complete, very good partial and partial response, was observed in 45.0 % of patients. An objective response with the Dara-Rd regimen was observed in 54.6 % of patients. Median progression-free survival was not achieved with a median follow-up of 26 months. The use of Dara-Pd allowed to achieve an objective response in 70 % of patients. The median progression-free survival was not achieved, the median follow-up was 17 months. An objective response during Dara-Kd therapy was obtained in 20 % of patients, the median follow-up was 18 months.

Ten (47.6 %) patients out of 21 who received daratumumab monotherapy in the 2^nd therapy line achieved an objective response. The median progression-free survival was not achieved, the median follow-up was 13 months. Of the 28 patients who received daratumumab in the 3^rd therapy line, an objective response was achieved in 10 (35.7 %); the median follow-up was 17 months. Patients who received daratumumab in the 4^th therapy line achieved an objective response in 66.7 % of cases. The median progression-free survival was 18 months, the median overall survival was not achieved, and the median follow-up was 21 months. In patients who received daratumumab in the 5^th or more therapy lines, an objective response was achieved in 40.0 % of cases. The median progression-free survival was not achieved, the median follow-up was 21 months.

Conclusion. The use of daratumumab in combination with other antitumor drugs and as monotherapy is one of the optimal treatment options for patients who have received two or more therapy lines.

Keywords

multiple myeloma, daratumumab, monoclonal antibody, refractoriness, chemotherapy

Full Text

Введение

Для оптимизации результатов лечения пациентов с множественной миеломой (ММ) существует единый алгоритм, достаточно четко охарактеризованный как в российских, так и в зарубежных клинических рекомендациях. В качестве индукционной терапии используются триплеты на основе бортезомиба, леналидомида или их комбинации. Результаты проведенных нами ранее исследований подтвердили высокую эффективность этих триплетов. Показано, что данные программы позволяют добиться противоопухолевого ответа у 78,9 % пациентов при схеме RVP и у 68,9 % при схеме VMP. Трехлетняя общая выживаемость (ОВ) составила 70,6 и 60,3 % соответственно [1]. Устоявшимся стандартом лечения пациентов с впервые диагностированной ММ моложе 65–70 лет без значимых коморбидностей является проведение высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [2].

К сожалению, несмотря на высокую эффективность противоопухолевых программ лечения на основе ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих препаратов, в процессе терапии почти у всех пациентов развивается резистентность к данным препаратам, требующая перевода на другие схемы лечения. К таким пациентам применим термин «двойная рефрактерность». Прогноз этой категории больных неблагоприятный. При стандартных протоколах терапии медиана бессобытийной выживаемости таких больных не превышает 5 мес, а ОВ – 9–11 мес [3, 4].

В настоящее время появились терапевтические опции преодоления двойной рефрактерности. Применяются ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты новых генераций [5]. С относительно недавнего времени в терапии ММ началось активное использование моноклональных антител. Первым препаратом этой группы стал даратумумаб, представляющий собой человеческое моноклональное антитело IgG1κ, нацеленное на мембранный белок CD38. В серии исследований in vitro установлено, что даратумумаб связывается с белком CD38 и вызывает гибель миеломных клеток за счет реализации целого ряда иммунологических реакций, включая комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз [5]. В клинических исследованиях убедительно показано, что добавление даратумумаба к схемам лечения, основанным на ингибиторах протеасом и иммуномодулирующих препаратах, привело к улучшению показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ пациентов с рефрактерной / рецидивной ММ (р / р ММ) [6–8].

Так, в исследовании III фазы APOLLO подтверждена эффективность подкожной формы даратумумаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Dara-Pd) по сравнению с программой помалидомид / дексаметазон (Pd). В исследовании приняли участие 304 пациента. В группе Dara-Pd даратумумаб вводили подкожно еженедельно в течение первых 2 циклов, далее каждые 2 нед с 3-го по 6-й цикл и затем каждые 4 нед до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. По результатам исследования при медиане наблюдения 16,9 мес в группе Dara-Pd наблюдались лучшие показатели ВБП по сравнению с группой Pd: 12,4 мес против 6,9 мес соответственно. При подкожном способе введения даратумумаба частота инфузионных реакций I–II степеней была минимальной – они наблюдались у 6 % пациентов. Триплет оказался высокоэффективен у пациентов с предшествующими 2–3 линиями терапии, а также при лечении пациентов с высоким цитогенетическим риском [7].

В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы CASTOR изучена эффективность даратумумаба в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном (D-Vd) по сравнению с только бортезомибом и дексаметазоном (Vd) у больных с рецидивом ММ, получивших 1–3 линии предшествующей терапии. При медиане наблюдения 72,6 мес медиана ОВ составила 49,6 мес при применении схемы D-Vd против 38,5 мес при терапии Vd. Наиболее частыми нежелательными явлениями (>10 %) III–IV степеней тяжести при лечении D-Vd по сравнению с Vd были тромбоцитопения (46,1 % против 32,9 %), анемия (16,0 % против 16,0 %), нейтропения (13,6 % против 4,6 %), лимфопения (10,3 % против 2,5 %) и пневмония (10,7 % против 10,1 %) [6].

Накоплены отдельные данные по применению даратумумаба в режиме монотерапии. Наибольшее значение имеют объединенные данные исследований GEN501 (I–II фазы) и SIRIUS (II фаза), включивших 148 пациентов с р / р ММ, получивших 2 и более линий химиотерапии (медиана – 5), с резистентностью к ингибиторам протеасом и иммуномодуляторам (87 %) [9, 10]. Даратумумаб вводился по стандартной схеме – внутривенно в дозе 16 мг / кг 1 раз в неделю в течение 8 нед, 2 раза в месяц в течение 16 нед и затем 1 раз в месяц до прогрессирования заболевания или непереносимости. На основании анализа результатов этих исследований выявлено, что объективный противоопухолевый ответ достигнут у 30,4 % пациентов, при этом очень хороший частичный ответ (ОХЧО) и более глубокий – у 14 %, полный ответ (ПО) – у 5 %. Медиана ОВ составила 20,5 мес, 3-летняя ОВ – 36,5 %. Наиболее частыми нежелательными явлениями III–IV степеней тяжести были анемия и тромбоцитопения.

По данным исследования раннего доступа к препарату в Турции, применение даратумумаба у 42 пациентов с ММ с двойной рефрактерностью в режиме монотерапии позволило добиться объективного ответа (ОО) в 45,2 % случаев. Медиана ОВ не достигнута, а показатели ОВ за 12 и 18 мес составили 64,3 и 59,5 % соответственно. Продолжительность противоопухолевого ответа была ограниченной: медиана ВБП – 5,5 мес [11].

Опыт применения даратумумаба в монорежиме изложен также в отечественных публикациях. Коллеги из Новосибирска представили опыт терапии даратумумабом 32 пациентов с р / р ММ. Из них 34,4 % ранее была проведена ауто-ТГСК, у 56,3 % имелись мягкотканные плазмоцитомы. Частота ОО составила 67,7 %, медиана ВБП – 19,1 мес, медиана ОВ не достигнута. При этом терапия характеризовалась относительно хорошей переносимостью и не требовала отмены в результате нежелательных явлений [12]. В исследовании, представленном коллегами из Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии (г. Санкт-Петербург), принимали участие 10 пациентов с р / р ММ. Общий ответ на монотерапию даратумумабом составил 50 %, медиана ВБП – 17,8 мес, медиана ОВ не достигнута. Отмечен благоприятный профиль безопасности даратумумаба [13]. В работе, подготовленной гематологами Ленинградской областной клинической больницы, монотерапию даратумумабом получили 53 пациента с р / р ММ. В представленной когорте 95 % пациентов имели рефрактерность к леналидомиду, 100 % – к бортезомибу. При медиане наблюдения 26 мес частота ОО составила 38 %, показатели 2-летней ВБП и ОВ – 7,9 и 42,2 % соответственно [14]. Таким образом, поскольку применение даратумумаба широко вошло во все стандарты терапии р / р ММ, изучение его эффективности у данной категории пациентов в условиях реальной клинической практики, несомненно, актуально.

Цель исследования – оценка эффективности даратумумаба в монорежиме и комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с р / р ММ в зависимости от числа предшествующих линий терапии.

Материалы и методы

В исследование включены 97 пациентов (42 мужчины и 55 женщин) в возрасте 33–79 лет (медиана – 63 года) с р / р ММ, получавших лечение в отделении клинической гематологии и иммунотерапии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М. Ф. Владимирского в период с января 2019 г. по март 2024 г. Всем пациентам проводили либо проводят противоопухолевые схемы, включающие даратумумаб. Диагноз ММ, статус заболевания и оценку противоопухолевого ответа определяли согласно критериям Международной рабочей группы по изучению миеломы – 2014 [15].

Результаты

Распределение пациентов с р / р ММ в зависимости от программ лечения, включавших даратумумаб, представлено в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика 97 пациентов, получавших даратумумабсодержащие программы лечения

Table 1. Characteristics of 97 patients receiving daratumumab-containing regimens

Схема терапии Treatment regimen	Монотерапия даратумумабом Daratumumab monotherapy	Dara-Rd	Dara-Pd	Dara-Kd
Число пациентов Number of patients	71	11	10	5
Пол, n: Gender, n: мужской male женский female	33 38	3 8	4 6	2 3
Статус на момент начала терапии даратумумабсодержащими схемами, n (%): Status at initiation of daratumumab-containing regimens, n (%): частичный ответ partial response стабилизация stabilization рецидив relapse прогрессирование progression	2 (2,8) 9 (12,6) 11 (15,4) 49 (69,0)	2 (18,2) 6 (54,5) 0 3 (27,3)	1 (10,0) 2 (20,0) 0 7 (70,0)	0 3 (60,0) 0 2 (40,0)
Цитогенетическое исследование, n (%): Cytogenetics, n (%): стандартный цитогенетический риск standard cytogenetic risk высокий цитогенетический риск high cytogenetic risk	13 (18,3) 11 (15,4) 2 (2,8)	2 (18,2) 1 (9,1) 1 (9,1)	2 (20,0) 2 (20,0) 0	0
Плазмоцитомы, n (%) Plasmacytomas, n (%)	7 (9,9)	–	2 (20,0)	1 (20,0)
Препараты и терапевтические опции, реализованные в предшествующих линиях Drugs and therapeutic options received in previous lines
Ауто-ТГСК, n (%) Auto-HSCT, n (%)	4 (5,6)	3 (27,3)	5 (50,0)	2 (40,0)
Бортезомиб, n (%) Bortezomib, n (%)	68 (95,7)	11 (100)	10 (100)	5 (100)
Леналидомид, n (%) Lenalidomide, n (%)	60 (84,5)	10 (91)	9 (90)	5 (100)
Анти-CD38 моноклональное антитело, n (%) Anti-CD38 monoclonal antibody, n (%)	0	0	0	0
Пациенты с двойной рефрактерностью, n (%) Double refractory patients, n (%)	60 (84,5)	9 (82)	9 (90)	5 (100)

Примечание. Dara-Rd – даратумумаб + леналидомид + дексаметазон; Dara-Pd – даратумумаб + помалидомид + дексаметазон; Dara-Kd – даратумумаб + карфилзомиб + дексаметазон; ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Note. Dara-Rd – daratumumab + lenalidomide + dexamethasone; Dara-Pd – daratumumab + pomalidomide + dexamethasone; Dara-Kd – daratumumab + carfilzomib + dexamethasone; auto-HSCT – autologous hematopoietic stem cell transplantation.

Даратумумаб назначался всем пациентам в дозе 16 мг / кг, вводился внутривенно после разведения 0,9 % раствором хлорида натрия еженедельно с 1-й по 8-ю неделю, 1 раз в 2 нед с 9-й по 24-ю неделю (16 нед), начиная с 25-й недели – 1 раз в месяц до прогрессирования или неприемлемой токсичности. В качестве премедикации применялись глюкокортикостероиды и гипосенсибилизирующие препараты.

Даратумумаб в режиме монотерапии получал 71 пациент (33 мужчины, 38 женщин). Данный режим терапии был выбран в связи со многими причинами, среди которых не последнее место имели фармакоэкономические обстоятельства. На момент начала терапии даратумумабом большинство пациентов находились в стадии прогрессирования – 49 (69,0 %), рецидива ММ – 11 (15,4 %) или стабилизации – 9 (12,6 %). Два (2,8 %) пациента формально имели статус частичной ремиссии. Цитогенетическое исследование костного мозга проведено 13 (18,3 %) пациентам, из них 2 (2,8 %) относились к группе высокого цитогенетического риска. У 7 (9,9 %) пациентов имелись плазмоцитомы. Ауто-ТГСК проведена ранее 4 (5,6 %) пациентам.

Схему Dara-Rd (даратумумаб, леналидомид, дексаметазон) в нашем исследовании получали 11 пациентов (3 мужчины, 8 женщин). У 6 (54,5 %) пациентов на момент начала применения схемы Dara-Rd зафиксирована стабилизация опухолевого процесса; в стадии прогрессирования находились 3 (27,3 %) пациента; у 2 (18,2 %) сохранялся частичный ответ (ЧО). Цитогенетическое исследование костного мозга проведено 2 (18,2 %) пациентам, из которых по 1 были отнесены к группам стандартного и высокого риска. Трем (27,3 %) больным ранее была проведена ауто-ТГСК.

Протокол Dara-Pd (даратумумаб, помалидомид, дексаметазон) реализован у 10 пациентов (4 мужчины, 6 женщин). У 7 (70,0 %) пациентов на момент инициации схемы Dara-Pd имелось прогрессирование, стабилизация опухолевого процесса наблюдалась у 2 (20,0 %) пациентов, ЧО к началу лечения даратумумабсодержащей схемой имел 1 (10 %) пациент. При цитогенетическом исследовании костного мозга выявлен стандартный риск у 2 (20,0 %) пациентов. Пяти (50,0 %) пациентам ранее была проведена ауто-ТГСК. Костные плазмоцитомы имели место у 2 (20,0 %) человек.

Пяти пациентам (2 мужчины, 3 женщины) проводилась терапия по протоколу Dara-Kd (даратумумаб, карфилзомиб, дексаметазон). Три (60,0 %) пациента на момент начала терапии триплетом находились в состоянии стабилизации опухолевого процесса, у 2 (40,0 %) зафиксировано прогрессирование заболевания. Цитогенетическое исследование костного мозга пациентам в этой группе не проводилось. Двум (40,0 %) пациентам ранее была выполнена ауто-ТГСК. У 1 (20,0 %) пациентки в рецидиве выявлены многочисленные костные плазмоцитомы с мягкотканным компонентом (позвоночник, лопатки, ребра).

Результаты терапии пациентов с р / р ММ, получавших лечение даратумумабом в монорежиме и его комбинации, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Эффективность даратумумаба, применяемого в различных режимах у пациентов с рефрактерной / рецидивной множественной миеломой

Table 2. Efficacy of daratumumab administered in different regimens in patients with relapsed / refractory multiple myeloma

Схема терапии Treatment regimen	Монотерапия даратумумабом Daratumumab monotherapy	Dara-Rd	Dara-Pd	Dara-Kd
Число пациентов Number of patients	71	11	10	5
Медиана выживаемости без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months	Не достигнута Not achieved	Не достигнута Not achieved	Не достигнута Not achieved	–
Медиана времени наблюдения, мес Median follow-up, months	16	26	17	18
Полный ответ, n (%) Complete response, n (%)	4 (5,6)	2 (18,2)	1 (10,0)	0
Очень хороший частичный ответ, n (%) Very good partial response, n (%)	11 (15,5)	2 (18,2)	5 (50,0)	1 (20,0)
Частичный ответ, n (%) Partial response, n (%)	17 (23,9)	2 (18,2)	1 (10,0)	0
Объективный ответ (полный + очень хороший частичный + частичный), n (%) Objective response (complete + very good partial + partial), n (%)	32 (45,0)	6 (54,6)	7 (70,0)	1 (20,0)
Стабилизация, n (%) Stabilization, n (%)	20 (28,1)	2 (18,2)	2 (20,0)	2 (40,0)
Прогрессирование, n (%) Progression, n (%)	19 (26,7)	3 (27,2)	1 (10,0)	2 (40,0)

Note. Dara-Rd – daratumumab + lenalidomide + dexamethasone; Dara-Pd – daratumumab + pomalidomide + dexamethasone; Dara-Kd – daratumumab + carfilzomib + dexamethasone.

Медиана времени наблюдения составила 16 мес при применении даратумумаба в монорежиме у 71 пациента с р / р ММ. Медиана ВБП не достигнута. ПО достигнут у 4 (5,6 %) пациентов; ОХЧО удалось достичь у 11 (15,5 %), ЧО – у 17 (23,9 %). Таким образом, ОО подтвержден у 32 (45 %) пациентов. Стабилизация опухолевого процесса отмечена у 20 (28,1 %) пациентов.

Двухлетняя ОВ пациентов, получавших даратумумаб в монотерапии, составила 71,7 %; 2-летняя ВБП – 59,5 % (рис. 1). Медианы выживаемости при текущем сроке наблюдения не достигнуты.

Рис. 1. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с рефрактерной / рецидивной множественной миеломой на фоне терапии даратумумабом в монорежиме

Fig. 1. Overall and progression-free survival in patients with relapsed / refractory multiple myeloma treated with daratumumab monotherapy

Применение схемы Dara-Rd, включавшей, помимо моноклональных антител, иммуномодулятор леналидомид, позволило добиться ОО у 6 (54,6 %) из 11 пациентов, включая 36,4 % ОХЧО и более глубоких ответов. Медиана ВБП не достигнута при медиане времени наблюдения 26 мес. Стабилизация зафиксирована в 2 (18,2 %) случаях.

В результате реализации программы Dara-Pd частота ОО составила 70 %. ПО получен у 1 (10 %) пациента, ОХЧО – у 5 (50,0 %), ЧО – у 1 (10,0 %). Стабилизация подтверждена в 2 (20,0 %) случаях.

Из 5 пациентов, которым проводилась терапия по схеме Dara-Kd, противоопухолевый ответ получен лишь у 1 (20,0 %). Еще у 2 (40,0 %) пациентов отмечена стабилизация заболевания. У 2 (40,0 %) пациентов быстро наступило прогрессирование, что привело к смене схемы лечения. Ввиду малой выборки пациентов объективно данную группу оценить сложно.

В силу ограниченного числа наблюдений мы объединили данные о выживаемости пациентов при программах Dara-Rd, Dara-Pd и Dara-Kd. Показатель 2-летней ВБП этой группы пациентов составил 85,7 %, 2-летней ОВ – 86,0 % (рис. 2).

Рис. 2. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с рефрактерной/рецидивной множественной миеломой при терапии даратумумабсодержащими триплетами (Dara-Rd, Dara-Pd и Dara-Kd)

Fig. 2. Overall and progression-free survival in patients with relapsed / refractory multiple myeloma treated with daratumumab-containing triplets (Dara-Rd, Dara-Pd, and Dara-Kd)

При анализе безопасности применяемого даратумумаба подтвержден его благоприятный профиль токсичности. На фоне терапии даратумумабом пациентов с р / р ММ инфузионные реакции I–II степеней наблюдались в 9 (9,2 %) случаях. Они возникали при 1-м введении препарата, проявлялись заложенностью носа, ознобом, першением в горле, кашлем. После купирования реакции терапия даратумумабом возобновлялась. Адекватная премедикация и медленная инфузия даратумумаба позволяли избегать инфузионных реакций в дальнейшем. За время лечения даратумумабом в монорежиме отмечено сравнительно мало явлений токсичности: 12 (16,9 %) случаев пневмонии, 1 (1,4 %) случай тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Также имели место анемия II степени – у 14 (19,7 %) пациентов, нейтропения III–IV степеней – у 6 (8,3 %).

На следующем этапе исследования мы изучили эффективность монотерапии даратумумабом при более раннем и более позднем его назначении в зависимости от числа предшествующих линий терапии (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность даратумумаба, применяемого в монорежиме у 71 пациента с рефрактерной / рецидивной множественной миеломой, в зависимости от числа линий предшествующей терапии

Table 3. Efficacy of Daratumumab used as monotherapy in 71 patients with relapsed / refractory multiple myeloma according to previous therapy lines number

Параметр Parameter	Значение в зависимости от числа линий ранее проведенной терапии Value according to the number of previous therapy lines
Параметр Parameter	2	3	4	≥5
Число пациентов Number of patients	21	28	12	10
Полный ответ, n (%) Complete response, n (%)	1 (4,7)	2 (7,1)	1 (8,3)	–
Очень хороший частичный ответ, n (%) Very good partial response, n (%)	3 (14,2)	5 (17,8)	1 (8,3)	2 (20,0)
Полный + очень хороший частичный ответ, n (%) Complete + very good partial response, n (%)	4 (18,9)	7 (24,9)	2 (16,6)	2 (20,0)
Частичный ответ, n (%) Partial response, n (%)	6 (28,5)	3 (10,7)	6 (50,0)	2 (20,0)
Объективный ответ (полный + очень хороший частичный + частичный), n (%) Objective response (complete + very good partial + partial), n (%)	10 (47,6)	10 (35,7)	8 (66,7)	4 (40,0)
Стабилизация, n (%) Stabilization, n (%)	8 (39,0)	9 (32,1)	2 (16,6)	1 (10,0)
Прогрессирование, n (%) Progression, n (%)	3 (14,2)	9 (32,1)	2 (16,6)	5 (50,0)
Медиана выживаемости без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months	Не достигнута Not achieved	Не достигнута Not achieved	18	Не достигнута Not achieved
Медиана времени наблюдения, мес Median follow-up, months	13	17	21	21

Из 21 пациента, получавшего даратумумаб во 2-й линии терапии, ПО достигнут у 1 (4,7 %). ОХЧО удалось достичь у 3 (14,2 %) больных. Во 2-й линии отмечено наибольшее число ЧО – 28,5 %. Таким образом, ОО зафиксирован у 10 (47,6 %) пациентов. У 8 (39 %) пациентов отмечалась стабилизация. Медиана ВБП в этой когорте не достигнута при медиане времени наблюдения 13 мес.

Среди пациентов, получавших даратумумаб в 3-й линии, ПО достигнут у 2 (7,1 %). Частота достижения ОХЧО была несколько выше в сравнении с пациентами, получавшими даратумумаб во 2-й линии, – 5 (17,8 %) случаев. ЧО зарегистрирован у 3 (10,7 %) пациентов. На основании полученных результатов ОО достигнут у меньшего числа пациентов – 35,7 % по сравнению с 47,6 % пациентов, получавших даратумумаб во 2-й линии терапии. Стабилизация процесса зафиксирована в 9 (32,1 %) случаях. Пациентов с прогрессированием на 3-й линии терапии стало больше – 32,1 % по сравнению с 14,2 % на 2-й линии. Медиана ВБП не достигнута при сроке наблюдения 17 мес.

Интересный факт отмечен при анализе результатов лечения пациентов, получавших даратумумаб в 4-й линии терапии. Число пациентов, достигших ПО и ОХЧО, было равным – по 1 (8,3 %). В то же время пациентов с ЧО было 6 (50,0 %). В общей сложности ОО был подтвержден у 8 (66,7 %) больных. Медиана ВБП в данной группе составила 18 мес при медианном сроке наблюдения 21 мес.

Среди 10 пациентов, которые получали даратумумаб в 5-й и более поздних линиях, ЧО и ОХЧО достигли по 2 (20,0 %). У 1 пациента на фоне лечения выявлена стабилизация. Еще у 5 пациентов отмечено прогрессирование в ранние сроки лечения даратумумабом. В данной группе медиана ВБП также не достигнута.

Статистически значимых различий (U-критерий Фишера) по частоте достижения ОО между подгруппами пациентов, получивших исходно разное число линий терапии, не отмечено.

Далее мы оценили эффективность монотерапии даратумумабом у пациентов, которые находились в стадии прогрессирования либо рецидива после предыдущих курсов химиотерапии (табл. 4).

Таблица 4. Эффективность монотерапии даратумумабом 49 пациентов, инициированной при прогрессировании на последней линии или в рецидиве множественной миеломы

Table 4. Efficacy of daratumumab monotherapy initiated at last-line progression or relapse of multiple myeloma

Параметр Parameter	Прогрессирование Progression	Рецидив Relapse
Число пациентов Number of patients	49	11
Медиана выживаемости без прогрессирования, мес Median progression-free survival, months	Не достигнута Not achieved	Не достигнута Not achieved
Медиана времени наблюдения, мес Median follow-up, months	16	24
Полный ответ, n (%) Complete response, n (%)	2 (4,0)	1 (9)
Очень хороший частичный ответ, n (%) Very good partial response, n (%)	8 (16,3)	1 (9)
Частичный ответ, n (%) Partial response, n (%)	12 (24,4)	3 (27,2)
Объективный ответ (полный + очень хороший частичный + частичный), n (%) Objective response (complete + very good partial + partial), n (%)	22 (44,9)	5 (45,4)

Две категории пациентов с р / р ММ фактически не различались по частоте и глубине полученного ответа. Частота ОО в подгруппе пациентов с прогрессированием при предшествующей терапии составила 44,9 % против 45,4 % для пациентов с условно чувствительным рецидивом ММ (p >0,05). Приведенные результаты в целом были сопоставимы с таковыми по всей когорте, что позволяет сделать вывод об отсутствии критического влияния статуса заболевания при инициации терапии даратумумабом.

Заключение

Исследование выполнено на модели реальной клинической практики, включавшей организационные принципы практического здравоохранения, в том числе неселективное включение пациентов в исследование, различающихся по возрасту, осложнениям, имеющих серьезную сопутствующую патологию. Полученные результаты дают более точную оценку эффективности применяемых режимов на основе даратумумаба; они близки к результатам, достигнутым в проспективных исследованиях по изучению эффективности применения даратумумаба как в монорежиме, так и в комбинациях.

В проведенном исследовании наибольшее число больных р / р ММ получали монотерапию даратумумабом (n = 71). ОО достигли 45,0 %. Двухлетняя ОВ составила 71,8 %, 2-летняя ВБП – 59,3 %. С учетом наличия двойной рефрактерности у этих пациентов полученные нами показатели можно считать вполне удовлетворительными. При сопоставлении результатов с данными других исследований, проведенных как в России, так и за рубежом, можно сделать вывод о сходной картине относительно частоты достижений противоопухолевого ответа. Различия результатов проспективных многоцентровых клинических исследований и данных, полученных из реальной клинической практики, по всей видимости, связаны с включением в первые селективных групп тщательно отобранных пациентов [9–14].

По результатам нашего исследования выявлено, что вероятность достижения ПО существует лишь при относительно раннем назначении даратумумаба в монорежиме (2–4 линии предшествующей терапии) и невозможна при позднем назначении (≥5 линий). В то же время частота ОО была примерно одинакова вне зависимости от объема предшествующего лечения. В обсуждаемой когорте 49 пациентов начинали получать даратумумаб непосредственно на этапе прогрессирования на последней линии терапии, тогда как 11 человек – в рецидиве ММ, когда можно считать, что больные сохраняют относительную чувствительность к лечению. По результатам проведенного лечения мы установили, что эффективность применения даратумумаба в обоих случаях примерно одинакова. Можно сделать вывод, что статус заболевания не так сильно влияет на эффективность последующей терапии, если пациенты ранее не получали анти-CD38 моноклональные антитела.

В связи с тем, что подходы к терапии ММ становятся более целенаправленными, применение даратумумаба в монорежиме и комбинациях с другими препаратами является одним из оптимальных вариантов лечения пациентов с двойной рефрактерностью к ингибиторам протеасом и иммуномодуляторам, получивших 2 и более линий химиотерапии. На основании полученных данных по применению даратумумаба в монорежиме и комбинациях с другими противоопухолевыми агентами можно сделать выводы, подтверждающие его эффективность и безопасность.